促紅細胞生成素反應與慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者預后的相關性

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促紅細胞生成素反應與慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者預后的相關性

蔡輝趙施竹

(河南鶴壁煤業公司總醫院，河南鶴壁458000)

〔關鍵詞〕促紅細胞生成素；慢性腎臟病；2型糖尿病；血紅蛋白

第一作者：蔡輝(1974-)，男，副主任醫師，主要從事危重癥研究。

紅細胞生成刺激劑(ESAs)可減少紅細胞輸注需要量，改善終末期腎病嚴重貧血患者的生存質量〔1〕。無需透析并中度貧血的慢性腎病患者常使用ESAs治療〔2，3〕。比較低和高血紅蛋白(Hb)目標試驗表明較低Hb范圍可能是更安全的措施〔2，4〕，因此建議對無需透析患者連續使用ESAs維持較低Hb水平〔5，6〕。貧血與死亡率增加相關，對ESAs反應減低使不良事件率增加〔7，8〕。近期研究〔9〕評價了阿法達貝泊丁對貧血、糖尿病、慢性腎病患者的影響，結果顯示未能降低心血管或腎臟事件或死亡，而腦卒中危險增加近2倍。本研究旨在評價慢性腎臟病和2型糖尿病腎病患者對ESAs反應、達到Hb水平和預后的關系。

1資料和方法

1.1資料2005年1月至2010年12月2型糖尿病腎病和慢性腎病患者375例。入選標準：估算腎小球濾過率20～60 ml·min-1·1.73 m-2，貧血(Hb≤110.0 g/L)，未經過透析。均知情同意。根據治療頭4 w后Hb水平變化百分值(最初2次治療劑量)分為接受(研究組187例)或不接受阿法達貝泊丁(對照組188例)治療。初始劑量0.75 μg/kg，如Hb未達到140.0 g/L，2 w后重復應用。定時監測Hb水平，1個月后以計算機程序法制定后續劑量以達到并維持Hb水平接近130.0 g/L，每2 w調整1次，直到達到目標值后每個月1次。對照組不用ESAs。

1.2反應不良確定研究組以治療頭1個月后Hb水平變化最低四分位值(<2%)作為初始治療反應不良。分別與12 w前(早期)及12 w后(后期)評估平均Hb水平。

1.3結局評價觀察項目包括藥物劑量、Hb或血細胞比容。終點包括任何原因死亡、任何原因死亡的心腦血管事件構成(心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、心肌缺血等)。比較初始反應不良和反應良好患者基礎值和25 w測驗值之間的差異。

1.4統計學分析采用SPSS13.0軟件進行Kruskal-Wallis檢驗或F檢驗及χ2檢驗。應用Kaplan-Meier曲線估計累積生存。應用Cox比例危險模型、危險比(HRs)對Hb值對終點影響進行評估。重要心血管事件、腦卒中或一過性腦缺血發作、慢力心力衰竭(CHD)等分析僅限于先前無心血管疾病個體。非校正及年齡和性別校正后分析計算危險比和95%CI及多變量模型(年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、總膽固醇和血肌酐)和反映心血管疾病嚴重度變量估計危險比和95%CI。

2結果

2.1研究組初期反應和基礎變量病人頭兩次劑量的阿法達貝泊丁的Hb變化百分率呈正態分布。最低四分位值患者Hb降低2.0g/L(四分間距：-7.0～10.0)，確定為初始反應不良(表1)。

表1　研究組初期反應和基礎變量

2.212 w時Hb水平研究組5～12 w給予阿法達貝泊丁的劑量與頭4 w Hb水平增加呈反相關(P<0.001)。劑量增加2次后，初始反應不良患者Hb水平仍然較低(P<0.01)。12 w后，初期反應不良患者阿法達貝泊丁平均每月劑量(230 μg，四分區間范圍126～390 μg)均高于反應良好患者(165 μg;95～310 μg;P<0.001)；同樣，初期反應不良患者的Hb水平〔(122±9.0)μg〕低于反應良好患者〔(124±8.8)μg，P<0.001〕。 基礎狀態時靜脈給予鐵的劑量兩組間比較差異有顯著性，開始治療頭12 w給予靜脈應用鐵劑的病人百分率、應用時間、應用量亦無顯著差異。紅細胞輸注量兩組基本相同。

2.3結局情況初始治療反應不良患者心血管終點和任何原因死亡事件率高于反應良好患者。多變量模型校正顯示，反應不良患者心血管事件(HRs 1.31，95%CI1.09～1.59)高于反應良好患者；治療期間死亡危險更大(HRs 1.41;95%CI1.12 ～1.78)。 與反應良好患者比較，反應不良患者Hb增加速度較慢，頭12 w Hb增長率與不利結局呈反比關系。

3討論

本研究結果驗證了先前對反應不良患者的觀察〔10，11〕。造血系統對ESAs反應受到多種因素影響。 絕對或功能性鐵缺失可能與失血、鐵吸收減少或儲存鐵釋放受損等有關〔12〕。反應不良患者轉化鐵飽和度和轉鐵蛋白水平較反應良好患者低，而兩類患者給予靜脈鐵劑的量并無差異；ESAs抵抗患者可發生于營養不良、葉酸或維生素B12缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進、血液透析、血紅蛋白病、原發性骨髓病變(如：純紅細胞增生不良)或是某些藥物等〔13〕。本研究結果提示炎癥因子可能與不良反應相關。病人對治療的反應不良的特異機制尚難解釋。

總之，慢性腎病和糖尿病腎病及貧血患者如果初期阿法達貝泊丁治療反應不良則具有心血管事件和死亡增加危險，雖然這些高危險病人Hb水平具于目前推薦的目標值范圍。對于初期2次劑量的阿法達貝泊丁治療反應不良患者是否可行更大劑量的治療及其治療反應如何、初期和此后治療血液生成程度及Hb水平之間的關聯需要進一步研究。

4參考文獻

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〔2013-09-13修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6587-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.132