唑來膦酸聯合化療治療多發性骨髓瘤并骨病48例臨床療效觀察

張曉麗 許惠麗 王敏芳 吳劍濤 王戰芳

唑來膦酸聯合化療治療多發性骨髓瘤并骨病48例臨床療效觀察

張曉麗 許惠麗 王敏芳 吳劍濤 王戰芳

目的觀察唑來膦酸聯合化療治療多發性骨髓瘤(MM)并骨病的臨床療效及不良反應。方法48例MM并骨病患者,使用唑來膦酸注射液聯合MP(馬法蘭+地塞米松)或VAD(阿霉素+長春新堿+地塞米松)治療,評價其療效。結果3個療程后,骨痛緩解總有效率為95.8%,MM緩解有效率為87.5%。未出現發熱、頜骨壞死、肝功能損傷等不良反應。結論唑來膦酸治療多發性骨髓瘤并骨病療效顯著,不良反應少,能減少骨相關事件發生,建議MM患者早期應用。

唑來膦酸；多發性骨髓瘤；骨病；化療

多發性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病,其分泌的單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),可導致相關器官或組織損傷。MM患者因破骨細胞代謝活躍,導致骨質疏松及骨質破壞、病理性骨折,骨痛是常見臨床表現。二膦酸鹽類藥物可抑制破骨細胞的作用,減輕骨痛,促進骨質修復,提高患者生活質量。本文觀察48例MM并骨病患者應用唑來膦酸的臨床療效及不良反應,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2010年7月～2015年7月收治的48例多發性骨髓瘤并骨病患者,行骨髓細胞學、血清蛋白電泳及免疫固定電泳檢查,符合《血液病診斷及療效標準》［1］。其中男30例,女18例；年齡44～77歲,中位年齡65歲；其中IgG型31例,IgA型7例,IgM型1例,輕鏈型8例(κ型6例、λ型2例),不分泌型1例；按Durie-Salmon分級標準均為Ⅲ期。所有患者均行頭顱、胸腰椎、骨盆X線檢查,部分患者行CT檢查。其中椎體壓縮性骨折6例,肋骨骨折3例,鑿孔樣溶骨性損害20例,彌漫性骨質疏松22例。患者疼痛按WHO分級標準：0級：無疼痛；Ⅰ級：輕度疼痛,不需用藥,可耐受；Ⅱ級：中度疼痛,影響睡眠,需用一般止痛藥物；Ⅲ級：重度疼痛,嚴重影響睡眠,需用麻醉藥物止痛。Ⅰ級10例,Ⅱ級34例,Ⅲ級4例。

1.2 治療方法 患者均未曾應用二膦酸鹽類藥物,應用MP或VAD方案化療,口服沙利度胺片100mg/d維持治療。化療前1～3 d或化療結束后應用生理鹽水100ml+唑來膦酸注射液,4mg /次,滴注時間＞15min,3～4周為1個療程。3個療程后評價療效。

1.3 觀察指標及評定標準 ①骨痛緩解標準。顯效：疼痛程度減輕≥2級差；有效：疼痛程度減輕≥1級差；無效：疼痛程度不變或加重。總有效率=顯效率+有效率。3個療程后觀察患者骨痛緩解情況。②多發性骨髓瘤緩解標準。采用歐洲骨髓移植協作組 (EMBT) 標準［2］,分為完全緩解 (CR)、接近完全緩解(nCR)、部分緩解(PR)、輕微反應(MR)、無變化(NC)和疾病進展(PD)。有效率=(CR + nCR + PR + MR)/總例數×100%。③不良反應。觀察應用唑來膦酸過程中有無發熱、過敏、肝腎功能損傷、頜骨壞死等不良反應。

2 結果

2.1 骨痛緩解情況 1個療程后患者骨痛均有不同程度減輕,3個療程后評價療效,其中顯效30例,有效16例,無效2例,總有效率為95.8%。

2.2 X線或CT檢查 16例見原骨病灶范圍不同程度縮小,所有患者均無骨病進展。

2.3 MM緩解情況 3個療程后復查骨髓細胞學及血清蛋白電泳,CR 12例,nCR 10例,PR 12例,MR 8例,NC 5例,PD 1例,有效率為87.5%。

2.4 不良反應 1例疾病進展患者出現腎功能異常,肌酐及尿素氮較治療前升高。第1次應用唑來膦酸后3～5 d,所有患者均出現血鈣水平下降,6例出現低血鈣所致局部肌肉痙攣。未出現發熱、頜骨壞死、肝功能損傷等不良反應。

3 討論

MM患者由于骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活化因子,激活破骨細胞,而抑制成骨細胞活性,導致骨代謝失衡,出現骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等,可引發骨相關事件。多發性骨髓瘤骨病發生率達70%～95%,患者因骨質破壞、骨痛,生活質量下降。傳統的化療可減輕患者骨痛癥狀,但不能阻止骨病進展［3］。唑來膦酸鹽是第三代二膦酸鹽類藥物,國內外應用于多發性骨髓瘤骨病的治療及預防,其作用機制：①直接抑制破骨細胞的活性,誘導破骨細胞凋亡,同時抑制腫瘤細胞浸潤和粘附于骨基質,抑制腫瘤內血管生長進而影響腫瘤細胞生長［4］；②抑制腫瘤壞死因子、白介素等破骨細胞活化因子［5］；③尿鈣和磷的排泄增加,降低腫瘤相關的高鈣血癥；④研究發現唑來膦酸影響CD138的表達,抵制多發性骨髓瘤KM3細胞增殖［6］。國際骨髓瘤工作組推薦,所有存在指征需接受抗骨髓瘤治療的多發性骨髓瘤患者,無論是否存在骨病變,均應常規接受二膦酸鹽治療,減少骨髓瘤骨病發生率和獲得長期無病生存。中國多發性骨髓瘤診治指南指出,在化療基礎上進行骨病支持治療,總使用時間≤2年,如在2年后仍有活動性骨損害,可間斷使用［7］。另外,骨髓瘤細胞是由骨髓中B淋巴細胞終末階段的漿細胞惡變而來,糖皮質激素可殺死惡性漿細胞,因此,大多數MM的治療方案以糖皮質激素為基礎用藥,糖皮質激素可增加鈣磷排泄引起骨質疏松,應用唑來膦酸類藥物可預防骨質疏松。

本研究中,患者3個療程顯效率為62.5%,總有效率為95.8%,高于文獻［8］報告的單純化療顯效率50%、總有效率86%。本研究中,1例疾病進展患者出現腎功能損傷,考慮與原發病腎損害有關。唑來膦酸針第1次應用后血鈣下降明顯,給予補充碳酸鈣D3片、糾正骨化三醇后低血鈣,無其他不良反應發生。本研究中多發性骨髓瘤化療的有效率87.5%,有效治療原發病是骨病治療的關鍵。MM有效的治療可以阻斷或延緩MM疾病的病理進程,避免骨質破壞的進一步加重。

綜上所述,唑來膦酸治療多發性骨髓瘤并骨病,可減輕患者骨痛,減少骨折發生率,減少骨病相關事件發生,提高患者生活質量,同時延長總生存時間,建議MM患者早期應用。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.095

2016-01-15］

467000 河南省平頂山市第一人民醫院血液科

張曉麗