銀屑病外用藥物治療研究進展

鄭曉楓 晉紅中

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

·綜述·

銀屑病外用藥物治療研究進展

鄭曉楓 晉紅中

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

近年來銀屑病發病機制的研究有了較大的進展，為銀屑病的治療提供了多個新的靶點，將銀屑病的治療，尤其是局部治療領入了新的時代。一些與傳統銀屑病外用藥物的作用機制不同的新型靶向外用治療藥物已用于臨床，主要為針對參與銀屑病發病的細胞信號傳導通路或酶如，JAK/STAT、PDE4、MEK、血管內皮生長因子受體、TrKA、RORγ等的小分子抑制劑。目前多項此類藥物的Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗正在開展，部分已經完成的臨床試驗表明，這些藥物對銀屑病患者具有良好的有效性、安全性及耐受性，為銀屑病患者的局部治療提供了更多的選擇。

銀屑病；外用藥；小分子抑制劑；信號傳導通路；酶

銀屑病是一種反復發作的炎癥性皮膚病，主要累及皮膚，發病機制尚未完全明確，目前認為多種免疫細胞、酶、細胞因子及信號傳導通路參與的自身免疫機制在銀屑病的發病中起主要作用。目前的研究進展為銀屑病的治療提供了多個新的靶點。現將幾種針對銀屑病發病過程中的信號傳導通路及分子的新型外用制劑概述如下。

一、JAK/STAT抑制劑

JAK-STAT通路為一種細胞因子受體信號傳導通路，在人類正常皮膚的顆粒層中可見JAK1、TYK2和STAT2至STAT6的強表達，而在表皮全層尤其是角質層可見JAK2、JAK3、STAT1和STAT5的表達［1］。JAK不需依賴配體受體介導的信號傳導，可直接使STAT蛋白磷酸化，繼而介導多種信號分子傳導，可激活或者抑制多種影響細胞生長或凋亡的基因的轉錄，在銀屑病的發病中起著重要的作用。

1.JAK抑制劑：JAK為非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK），其家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK作用于特定的細胞因子受體，從而影響免疫細胞的發育和功能。JAK1主要作用于干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）6、IL-10受體和含普通γ鏈的受體；JAK2主要與造血受體有關，同時作用于IL-12、IL-23受體；JAK3與JAK1形成二聚體選擇性地作用于含普通 γ 鏈的受體，包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21，這些細胞因子對淋巴細胞功能有重要作用；TYK2與IFN、IL-12、IL-23 受體相關［2］。

托法替尼（CP-690，550）：為選擇性JAK1/JAK3抑制劑，可干擾Th1和Th2的分化，破壞IL-1β、IL-6和IL-23介導的炎癥性Th17細胞的產生，減少STAT1基因表達［3］。一項Ⅲ期臨床試驗（NCT01241591）證實，托法替尼的口服制劑對中重度斑塊狀銀屑病的療效與依那西普的療效相同，且不良反應的發生率低，主要為感染、血漿膽固醇及肌酸激酶升高，提示托法替尼可作為中重度銀屑病的一種耐受良好的治療選擇［4］。一項Ⅱa期多中心隨機雙盲對照臨床試驗（NCT01246583）中，71例銀屑病患者分組使用2%托法替尼軟膏1與溶媒1、2%托法替尼（CP-690,550）軟膏2與溶媒2進行對照研究。治療4周后，在銀屑病面積和皮損嚴重程度（PASI）評分的改善上，2%托法替尼軟膏1與溶媒1相比，差異有統計學意義，而2%托法替尼軟膏2與溶媒2相比，差異無統計學意義，但均有明顯的改善。治療組與對照組不良反應的發生率相等，且較輕微，只有1例患者外用部位出現紅斑。表明局部應用2%托法替尼軟膏治療慢性斑塊狀銀屑病具有良好的耐受性和有效性［5］。此外，一項托法替尼軟膏的Ⅱb臨床試驗（NCT01831466）正在進行中（來自臨床試驗登記網 https://clinicaltrials.gov/）。

Ruxolitinib（INCB018424）：是一種新型 JAK1/JAK2 抑制劑，可阻斷多種促炎癥因子的信號傳導，最初是為了治療骨髓增殖性腫瘤而研制的一種口服制劑，后發現其對類風濕關節炎和銀屑病有一定的療效［6］。一項Ⅱ期開放多中心隊列臨床試驗研究（NCT00617994）中，斑塊狀銀屑病患者局部外用1.5%或1.0%INCB018424乳膏每日1次或每日2次治療28 d后，臨床皮損評分及面積均減少：與治療前相比，紅斑緩解42%～55%、鱗屑減輕46%～78%、皮損厚度減少50%～65%。不良反應發生率低，僅有1例患者出現局部刺激癥狀，1例患者在涂藥時指尖有持續幾分鐘的感覺減退。較為嚴重的不良反應是有1例出現輕微的白細胞減少，但在1周內自行緩解，有1例在試驗結束時出現輕微的網狀細胞增多。治療后的皮損組織病理較治療前表皮增生和真皮炎癥細胞浸潤明顯減少；免疫組化顯示，CD3、CD11c、Ki67和K16陽性率減少，表明INCB018424可作用于銀屑病發病中的多種細胞，調控促炎癥細胞因子［7］。

PF-06263276：為研發治療慢性斑塊狀銀屑病的JAK1、2、3和TYK2抑制劑。目前PF-06263276外用制劑對于健康人群局部應用的安全性、藥代動力學的Ⅰ期臨床試驗（NCT01981681）及對尋常性銀屑病患者局部外用的有效性及安全性的Ⅰ期臨床試驗（NCT02193815）已經完成（來自臨床試驗登記網https://clinicaltrials.gov/）。

2．STAT 抑制劑：包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。在JAK-STAT通路中，STAT3在細胞功能上有更多的作用，它的過度表達和激活與細胞過度生長和增殖有關［8］。銀屑病患者皮損中角質形成細胞可檢測到活化的STAT3，同時STAT1和STAT3參與角質形成細胞中IL-17A介導的K17表達的增加［9］。

苯并［b］噻吩-2-基-3-溴-5-羥基-5H-呋喃-2-酮（BTH）：為從一種海洋海綿中提取的天然化合物，可抑制NF-κB和STAT3。分別在佛波酯（TPA）誘導的表皮增生和咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮炎小鼠銀屑病模型中，局部外用BTH均可抑制皮膚炎癥細胞浸潤和表皮增殖。提示BTH為未來銀屑病藥物治療研究的一種有潛力的選擇［10］。植物鞘氨醇在植物及真菌中大量存在，在哺乳動物表皮中也有植物鞘氨醇的存在。fYG-I-6為人工合成植物鞘氨醇衍生物。實驗證實，在小鼠耳部局部應用fYG-I-6，可通過抑制NF-κB、JAK/STAT和MAPK信號傳導通路，抑制注射IL-23引起的小鼠耳部腫脹及銀屑病樣皮炎。因此植物鞘氨醇衍生物為潛在的治療銀屑病的局部外用藥物［11］。

STA21：為一種STAT3抑制劑，通過下調c-Myc和細胞周期蛋白D1，STA-21呈劑量依賴性抑制角質形成細胞增殖。在一個非隨機臨床研究中（NCT01047943），8例銀屑病患者局部外用2%STA-21軟膏進行自身對照試驗，治療2周后與對照組相比，6例患者的皮損得到明顯緩解，且所有受試者均無任何不良反應［12］。

二、PDE4抑制劑

磷酸二酯酶（PDE）抑制劑目前在臨床上廣泛應用，為氣道高反應性、勃起功能障礙和多種炎癥性疾病的治療用藥。PDE家族成員有11種（PDE1-11），各型之間在功能和組織學特異性上有輕微的不同。PDE4廣泛分布于多種細胞，氣道上皮細胞、皮膚、平滑肌、血管內皮細胞及軟骨細胞均有表達。同時它在多種免疫細胞內如，樹突細胞、T細胞、巨噬細胞和單核細胞高度表達，是控制免疫細胞內cAMP活性的主要代謝酶。PDE4抑制劑為一種非常有潛力的抗炎藥物［13］，其口服制劑阿普斯特已被美國食品藥品監督管理局批準治療成人活動性銀屑病關節炎，多項Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證實對中重度斑塊狀銀屑病患者療效顯著高于對照組，且無嚴重不良反應［14］。

AN2728：選擇性抑制PDE4，與傳統的PDE4抑制劑極為不同的是，它是一種以硼為基本成分的微小顆粒，結合在PDE4的催化部位，從而減少促炎癥因子TNF-α、IL-2、IFN-γ和IL-5的產生［15］。在一個隨機雙盲雙側自身對照Ⅱ期臨床試驗中（NCT00759161），35例銀屑病患者分別局部外用5%AN2728軟膏和安慰劑軟膏，28 d后約40%的患者治療側總體目標斑塊嚴重程度評分達到緩解或完全緩解，而對照側僅為6%。在另一項隨機雙盲雙側自身對照Ⅱ期臨床試驗中（NCT01029405），145例銀屑病患者隨機分為4組，局部使用AN2728軟膏：0.5%和2.0%分別每天1次、0.5%和2.0%分別每天2次。12周后，外用0.2%AN2728軟膏每天2次組療效最顯著，PASI評分改善了60%；其次為0.5%AN2728軟膏每天2次和2%每天1次組，且兩組療效相同，0.5%每天1次組PASI改善了40%［13］。目前尚有多項局部外用AN2728軟膏治療斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床試驗（NCT00755196、NCT01258088、NCT01300052）正在進行中（來自臨床試驗登記網 https://clinicaltrials.gov/）。

MK-0873：為選擇性PDE4抑制劑。目前對健康受試者及銀屑病患者局部外用的安全性、耐受性及藥代動力學進行Ⅰ期臨床試驗（NCT01140061），觀察斑塊狀銀屑病患者局部外用2%MK-0873乳膏每天2次治療28 d后有效性的Ⅰ期臨床試驗（NCT01235728也）正在進行（來自臨床試驗登記網https://clinicaltrials.gov/）。

三、MEK抑制劑

分裂原激活/胞外信號調節激酶的激酶（MEK）為細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）信號傳導通路的第2級，具有磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的功能，參與調控細胞增殖、分化、轉化及凋亡等。E6201選擇性抑制MEK1和MEKK-1，在幾種動物皮炎模型上局部外用E6201制劑發現，E6201軟膏及乳膏均可呈劑量依賴性地抑制巴豆油引起的小鼠皮膚急性水腫和中性粒細胞浸潤；E6201乳膏可抑制1-氟-2,4-二硝基苯引起T細胞介導的小鼠皮膚接觸性超敏反應及中性粒細胞和淋巴細胞向炎癥部位的遷移；預先使用E6201乳膏可減弱佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-醋酸鹽引起的一個表皮增殖的指標——鳥氨酸脫羧酶活性。此外，E6201乳膏可抑制密執毒素和IL-23介導的表皮增殖及抑制人類T細胞通過T細胞受體刺激的IL-17產生。這些結果表明，E6201可作為抑制和治療皮炎和增生疾病如銀屑病的外用藥物［16］。目前關于E6201凝膠、乳膏在尋常性銀屑病患者局部外用的安全性及有效性的Ⅱ臨床試驗（NCT01268527、NCT00539929）已經開展（來自臨床試驗登記網https://clinicaltrials.gov/）。

四、其他小分子抑制劑

1．血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑：血管內皮生長因子（VEGF）通過VEGFR介導血管生成。研究發現，VEGF及其受體在銀屑病患者血漿和皮膚中的水平與疾病嚴重程度相關，同時銀屑病患者的局部或系統治療可降低VEGF的水平和血管增生［17］。

NVP-BAW2881：為受體絡氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-2，作用在老鼠及人類的絡氨酸激酶區域，可抑制VEGF介導的血管內皮細胞增殖、遷移和內皮血管的形成。局部外用NVP-BAW2881可顯著改善VEGF轉基因小鼠的銀屑病樣皮炎。同時免疫組化分析證實了皮損白細胞浸潤、表皮角化過度和增生及血管數量顯著減少［18］。

GW786034：為VEGFR抑制劑，一項GW786034軟膏對慢性斑塊狀銀屑病患者的有效性及隨機雙盲安慰劑、陽性對照的Ⅰ期臨床試驗（NCT00358384）已經開展。

2．TrKA抑制劑：瘙癢為銀屑病一個重要的癥狀，但尚無靶向治療。原肌球蛋白-受體-激酶a（TrKA）為神經原生長因子（NGF）一種高度親和力受體，其與銀屑病的瘙癢及斑塊形成有關。CT327為選擇性TrKA抑制劑，可抑制NGF-TrkATRPV1通路的激活。一項在160例銀屑病患者中展開的隨機雙盲對照Ⅱb期臨床試驗（NCT01465282）證實，局部外用CT327乳膏8周后，PASI評分平均減少了37.1%～42.8%，對照組PASI評分平均減少了29.8%，兩者之間差異雖無統計學意義，但是對108例伴有中等程度以上瘙癢的患者，在臨床及統計學方面其瘙癢程度均有顯著減輕，且這些患者的PASI評分有顯著改善。CT327耐受性良好，未出現外用部位的局部不良反應，部分患者出現急性不良反應，主要為咽喉炎、頭疼、腹瀉、瘙癢［19］。

3．RORγ抑制劑：維A酸受體相關孤兒受體（ROR）為一種核受體，RORγt為調節T細胞分化的關鍵，可直接激活Th17的標記基因，抑制其他T細胞系的標記基因，同時參與IL-17的產生。體外實驗證實，RORγt抑制劑可抑制Th17細胞的轉錄、分化、應答及 IL-17 產生［20］。GSK2981278 為強效RORγ選擇性反向拮抗劑，GSK2981278軟膏在成人銀屑病患者局部外用的有效性及安全性Ⅰ期單中心隨機對照臨床試驗（NCT02548052）已經開展（來自臨床試驗登記網https://clinicaltrials.gov/）。

五、結語

目前銀屑病的治療方法很多，局部治療明顯降低了系統性不良反應的發生率，是銀屑病治療中不可或缺的部分。一些正在研制中的銀屑病外用藥物，主要針對參與銀屑病發病過程中信號傳導分子及酶抑制劑，為銀屑病的局部治療提供了更多的選擇，但這些藥物長期應用的安全性及有效性需進一步驗證。

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Topical drugs for the treatment of psoriasis

Zheng Xiaofeng,Jin Hongzhong
Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

In recent years,great progress has been made in the pathogenesis of psoriasis,which has provided multiple new targets for the treatment of psoriasis,and ushered the treatment,especially topical treatment,of psoriasis to a new era.Some new targeted topical drugs with action mechanisms different from those of traditional drugs have been applied in clinical practice,which are mainly small-molecule inhibitors targeting cell signaling pathways or enzymes involved in the pathogenesis of psoriasis,such as the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription（JAK/STAT） pathway,phosphodiesterase type 4 （PDE4）,mitogen-activated/extracellular-signal-regulated kinase kinase（MEK）,vascular endothelial growth factor receptor（VEGFR）,tropomyosin receptor kinase A （TrKA）,retinoic acid receptor-related orphan receptor γ （RORγ）,and so on.At present,many phaseⅠ and Ⅱ clinical trials are conducted for these drugs.Some completed trials have shown that they have good effectiveness,safety and tolerance,providing more options for the topical treatment of psoriasis.

Psoriasis;External application drugs;Small-molecule inhibitors;Signal transducing pathway;Enzyme

Jin Hongzhong,Email:jinhongzhong@263.net

晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.022

北京市自然科學基金（7152117）

Fund program:Beijing Municipal Natural Science Foundation（7152117）

2016-01-12）

（本文編輯：吳曉初）