腦小血管病與認知功能障礙研究進展

李育英 梁炳松

廣西壯族自治區梧州市工人醫院神經內科，廣西梧州 543001

腦小血管病與認知功能障礙研究進展

李育英 梁炳松▲

廣西壯族自治區梧州市工人醫院神經內科，廣西梧州 543001

腦小血管病是引起世界上高達1/5中風患者，老年人認知功能下降的一個重要因素。近年來有關腦SVD的微循環障礙、病理生理發病機制及其繼發的認知功能障礙，越來越受到人們的關注。MRI 在研究腦小血管病相關認知功能障礙發揮重要作用。本文對腦小血管病及其與認知功能損害機制研究綜述如下。

腦小血管病；認知功能障礙；微循環障礙；發病機制

腦小血管病（small vessel disease，SVD）是一個復雜病理學進展過程，累及小動脈、微小動脈、小靜脈的病變。包括小皮層梗死、腔隙、白質變性、血管周圍腔隙擴大、微出血和皮層萎縮[1]。腦小血管主要維持血液物質營養輸送、細胞間液及細胞內液與血內液體間的交流等。目前研究已發現血腦屏障、血管內皮細胞、血管周細胞、神經膠質細胞等參與維持大腦微環境的穩定，SVD病變發生與上述多種因素密切相關[2]。目前，有關小血管病相關中風、認知功能損害與毛細管（capillary morphology）形態、血腦屏障功能改變、血管內皮細胞功能之間的發病機理，具體機制尚需進一步研究。

1 腦小血管病的發病機制

1.1 SVD的發病機制與多種因素有關

目前研究表明，第一最常見為動脈硬化性改變，表現為血管壁纖維壞死、玻璃變性；第二為散發性和遺傳相關性腦淀粉樣血管病；第三為炎性和免疫介導的小血管病如干燥綜合征、白塞病等；第四為非淀粉樣血管變性所致的遺傳性小血管病：如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）及其他疾病如放射性腦損害等[3]。

1.2 血腦屏障通透性增加是SVD的始動環節

血腦屏障是指由星形膠質細胞終足、血管內皮細胞、周細胞和基底膜等結構構成，是腦組織與血液之間的物質交換屏障結構，具有調節血液中營養物質、代謝產物、各種電解質進出入腦細胞，維持神經功能正常內環境的作用，血腦屏障通透性異常改變會引發小血管血管壁增厚、結構改變，纖維素樣壞死，管周水腫、血管周圍間隙增大、從而導致影像學常見SVD表現如血管周圍間隙增大、無癥狀性腔隙性腦梗死、腦白質病變、微出血等[4]。

1.3 內皮細胞功能紊亂參與SVD的發生、發展

內皮細胞功能紊亂可導致腦血管調節功能紊亂、內皮細胞的壞死黏膜的增生管腔的狹窄血流量下降導致腦低灌注、血腦屏障通透性增加[5]。微循環毛細管的功能紊亂，導致組織從微環境中氧提取能力下降，導致腦組織缺血壞死。

1.4 外膜細胞（毛細血管）參與SVD的發病機制

外膜細胞是嵌入在包繞著血管內皮細胞的基底膜中，廣泛存在于中樞神經系統內皮中，參與調節血腦屏障[6]。有研究發現，SVD中，外膜細胞減少，基膜明顯肥厚，這與血腦屏障損害明確相關[7]。

SVD發生、發展過程與多種因素有關，Hassan等研究發現，內皮細胞eNOS的內含子 4ab 表現型對皮層下腔隙性腦梗死有保護作用，而對白質變性類型的CSVD無保護作用，基因物質與飲食環境相互作用，影響著CSVD以臨床上卒中樣發作或是以腦白質變性緩慢進展、認知功能退變[8]。

2 腦小血管病變與認知功能障礙

SVD引發的認知功能障礙常見表現為緩慢進展的認知、人格、情感和行為障礙。SVD是血管性認知功能障礙的主要原因，其中，注意和執行功能障礙是其主要的認知損害特征，而記憶功能受累相對較輕且再認功能相對保留，是典型的皮質下損害表現。目前有研究表明，上額枕束、中央旁小葉、前放射冠、扣帶回等邊緣系統均參與高級神經功能排尿功能控制，其損害可致尿失禁。SVD影響認知功能發病機制有前額葉-皮質下環路受損學說、長聯絡纖維受損學說[9]。

腔隙性腦梗死和腦白質病變均可致認知功能損害。van Norden AG[10]研究指出皮層下白質梗死部位數目大腦是執行功能受損的獨立危險因素，其機制可能是額葉與皮層下聯絡通路受損。目前研究認為該通路與大腦記憶、信息處理速度及執行功能相關，該放射纖維障礙導致執行功能受損。Saczynski JS等[11]研究也發現兩個部位即皮層和皮層下白質同時出現梗死，則會出現處理信息速度減慢及執行功能下降，單部位梗死會出現記憶功能障礙，多發性腦梗死時則出現更明顯認知功能障礙、血管性癡呆發生。Staals J等[12]研究表明腦全面的認知功能、記憶、執行功能與腦白質微結構的完整性相關。腦白質病變的程度與認知功能受損密切相關，中至重度的白質病變與認知功能損害、抑郁癥狀、運動及步態異常、小便異常有關。越嚴重的腦白質病變患癡呆的風險增大，基線嚴重及快速進展的白質病變，導致注意和執行功能嚴重損害，是癡呆和認知障礙的獨立危險因素[13]。腦萎縮和皮層下高信號均獨立地與老年人的全面性認知功能、語言、記憶相關[14]。

3 MRI 在研究腦小血管病相關認知功能障礙發揮重要作用

MRI在腦小血管病臨床與影像學、發病機制與影像學重要性越來越引起人們關注。SVD在磁共振成像上的表現包括腔隙灶、白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（1acunar infarction，LI）、血管周圍間隙擴張（dilated Virchow-Robin Space，dVRS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及腦萎縮[15]。磁共振成像各系列正廣泛應用于臨床基礎研究和臨床實踐：PWI提示慢性低灌注、慢性缺血可導致腦白質疏松，增強MRI評價血腦屏障通透性[16]。現臨床上擴散加權成像 （DWI）、表觀擴散系數（ADC）可有效獲得急性腦血管疾病和白質纖維完整性的信息。磁共振波譜（MRS）能直接反映腦代謝，檢測腦組織的代謝產物濃度；擴散張量成像 （DTI）通過不同參數來定量特異性地評價腦白質的細微結構變化，結合以上成像系列能更敏感地顯示白質損害程度，為早期識別診治腦小血管病提供強有力研究工具[17]。

磁敏感加權成像在SVD腦微出血臨床應用研究也體現出重要價值，有學者通過應用三維T2加權血管成像（T2 star weighted angiography，SWAN）序列的掃描，在胼胝體膝部及壓部測量SWAN序列圖像上信號的相關值比較，腦微出血的患者中SwAN序列上信號的不均勻性增加，提示SWAN序列上信號的不均勻性可以反映小血管病變導致的灌注不良[18]。

目前有研究應用FLAIR與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）結合定量性描述WMH與癡呆的對應關系，還有待實現其臨床轉化。針對其病因、危險因素等開展多層次、多方位的研究，仍是需繼續努力的方向[19]。

Lambert C等[20]通過MRI研究還認為腦萎縮也是CSVD的一個表型。顱內某些皮質部位萎縮和體積縮小可預測與年齡相關的CSVD，特別是病變累及頂葉、前島葉、尾狀核時，額葉、顳葉等。應用相關成像模型計算數據，通過測量病變的灰質從而量化SVD的嚴重程度（WMH的體積大小），呈現與其相關的灰質、白質損害。

4 腦小血管病認知功能障礙的研究展望

目前腦小血管病的影像學診斷表現為小皮層梗死、腔隙、白質變性、血管周圍腔隙擴大、微出血和皮層萎縮，并不是臨床最終診斷。以上表現可以見于各個年齡段的正常人，部分人并沒有出現或延遲出現認知功能障礙，或者是其影像學表現嚴重程度沒有與認知功能障礙程度相關。腦小血管的病理改變，包括管壁玻璃樣變、纖維素樣壞死、淀粉樣變等均可見于正常老年人。微梗死病灶的血管腔內未發現新形成的血栓。這提示有其他因素機制在發揮作用：如血管壁病變繼發的血管腔狹窄或閉塞、血管密度的顯著減少、腦室旁靜脈周圍膠原增生、 血管神經單元和血腦屏障的改變等[21]。

近年來，腦小血管病和在阿爾茲海默病（AD）等神經系統變性病 之間的相關性成為研究熱點。目前研究表明，腦萎縮是SVD與AD共同形態學特征。多種原因包括癲癇發作、創傷性腦損傷、中風、多發性硬化、腦性癱瘓、 Huntington病等導致大腦神經元缺失，大腦體積縮小、腦萎縮。腦組織缺失引發嚴重后果，包括神經缺損和認知障礙。基于腦萎縮的共同特征，SVD與AD內在關系如何，尚需深入研究[22]。癡呆也是SVD與AD共同臨床特征。臨床研究表明白質病變（年紀、高血壓病、循環障礙、皮層下梗死、異染性腦白質營養不良等）與智能密切相關，在年老患者，SVD與AD的影像學表現十分相似，他們的發生機制和認知損害可能與血管病理因素過程有關[23]。SVD已經較容易地被CT或MRI識別，導致認知功能損害甚至癡呆，有時表現為AD癥狀出現，也有研究發現，SVD可并發AD，AD的病理學在SVD也可發現，這表明，SVD與AD的病理學過程互相聯系影響，目前認為SVD可能是AD一個主要致病因素[24]。有學者認為，小血管病變會導致淀粉樣物質 （Ap）清除障礙，可能會引發腦小血管病患者發生AD的風險升高。腦中特定蛋白的清除障礙 是多種 神經系統變性 疾病的核心特征[25]。需要在病因、發病機制、與神經系統變性疾病和腦血管病的相關關系等方面進行更深入的研究，在臨床預防和治療AD病，也可能讓SVD患者獲益[26]。

綜上，腦小血管病的嚴重程度與認知功能下降相關。腦小血管病的復雜發病基礎與臨床已經引起人們密切關注，腦小血管病與認知功能障礙研究在臨床上還需深入探討，MRI在神經系統臨床影像學提供強有力工具，呈現廣闊前景。

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2095-0616（2016）19-61-03

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