慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者長期使用ICS的獲益與風險

鄧體瑛 張恩景

·臨床案例·

慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者長期使用ICS的獲益與風險

鄧體瑛 張恩景

探討慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者的穩定期用藥方案,確定吸入性糖皮質激素(ICS)對此類患者的獲益與風險。通過查閱國內外指南、文獻報道、Meta分析等循證級別高的證據,從獲益與風險兩個角度分別闡述。臨床藥師參與臨床藥物治療過程,根據循證醫學證據選擇合理用藥。慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張C級或D級患者可以使用ICS聯合長效支氣管擴張劑治療,為防止肺炎風險可選用較低劑量ICS或選用布地奈德吸入。

慢性阻塞性肺疾病；支氣管擴張；吸入性糖皮質激素；臨床藥師

近年來隨著高分辨CT的普遍應用,越來越多慢性阻塞性肺疾病患者發現同時合并有支氣管擴張。本文以臨床上常見慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者的穩定期控制藥物的選擇為切入點,通過查閱大量文獻,探討此類患者長期應用ICS的獲益與風險。現報告如下。

1 臨床資料

例1：患者,男,64歲,因”反復咳喘6年,再發伴加重3 d”入院,曾診斷為慢性阻塞性肺疾病,一秒用力呼出量(FEV1)47%。平時吸入噻托溴銨治療。體格檢查：雙肺呼吸音低,可聞及少許干濕啰音。肺部CT示：雙肺慢性支氣管炎、肺氣腫。左下肺可見少許支氣管擴張。入院后給予甲潑尼龍治療3 d后換為口服潑尼松片,5 d后停藥。另外給予左氧氟沙星抗感染治療。患者好轉出院后給予噻托溴銨干粉吸入劑。

例2：患者,男,68歲。肺功能示：極重度阻塞性通氣功能障礙。今年已因慢性阻塞性肺疾病急性加重第3次入院治療,肺部CT示:雙肺慢性支氣管炎、肺氣腫伴雙肺下葉感染。左下葉支氣管擴張。體格檢查：雙肺呼吸音粗,可聞及干濕啰音。入院后給予布地奈德霧化吸入7 d,頭孢噻利抗感染治療7 d,患者好轉出院帶藥為噻托溴銨干粉吸入劑。

2 討論

對上述2例均為慢性阻塞性肺疾病極重度且頻繁發作的患者,長期使用噻托溴銨干粉吸入,臨床藥師已確認患者掌握了正確的吸入劑使用方法,用藥依從性良好,但仍頻繁發作。根據慢性阻塞性肺疾病指南的綜合評估,應使用長效β受體激動劑(LABA)聯合ICS,但患者合并支氣管擴張,醫生只給予噻托溴銨(LAMA)作為穩定期治療用藥。對于慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張ICS發生肺部感染的風險及ICS給此類患者的風險-獲益情況,作者查閱了國內外指南和最新研究,希望能為此類患者穩定期治療方案提供一些建議。

2.1 中重度高風險慢性阻塞性肺疾病患者使用ICS的必要性及撤除的風險 根據2016年慢性阻塞性肺疾病診斷治療和預防的全球策略,慢性阻塞性肺疾病急性加重高風險,尤其是FEV1<50%患者使用ICS規律治療可改善癥狀,減少急性加重頻率,支氣管舒張劑僅針對慢性阻塞性肺疾病氣道阻塞的病理學改變,而氣道慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病疾病進展的核心機制,目前公認ICS+LABA聯合可以起到協同治療的作用。

相關學者在荷蘭進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗,為期7.5年,共納入114例中重度慢性阻塞性肺疾病患者。在2.5年的時間內分四組進行試驗,完成氟替卡松對照氟替卡松沙美特羅的治療30個月。隨后的5年,每年隨訪發現,在長期治療方案中撤除ICS的患者,其年度FEV1的下降顯著加快［1］。此研究表明從LABA+ICS方案中撤除ICS會面臨FEV1下降和生活質量惡化的風險。

相關學者進行了一項為期6個月的隨機雙盲單中心臨床研究,244例患者接受了氟替卡松(500 μg,b.i.d.)治療4個月后,接下來的6個月觀察撤除氟替卡松對患者急性加重的影響。此研究表明撤除氟替卡松后急性加重風險比未撤除組更高(風險比1.5)。

以上研究說明中重度慢性阻塞性肺疾病患者聯合使用長效支氣管擴張劑聯合ICS可有效延緩急性發作次數,延緩FEV1的下降。一旦ICS從治療中撤除不可避免導致FEV1迅速下降,急性加重次數增加。尤其對于FEV1<50%的重度高風險患者,撤除ICS影響更大,會導致急性加重頻繁增加,生活質量下降。

2.2 支氣管擴張患者長期使用ICS的療效觀察 在我國《支氣管擴張診斷與治療專家共識》中已明確提出,英國胸科協會《非囊性纖維化支氣管擴張指南》同樣也提出吸入激素可拮抗氣道炎癥,少量隨機對照試驗研究結果顯示應用吸入激素可減少痰量,改善患者生活質量,銅綠假單胞菌定植者改善更明顯,但對肺功能及急性加重次數并無影響。

相關學者采用大劑量ICS( 氟替卡松,500 μg ,2 次/d) 4 周后 ,支氣管擴張患者的痰液中中性粒細胞數 、白細胞介素-1β(IL-1β) 、白細胞介素-8(IL-8)濃度較前明顯降低(P<0.01)。結果提示： 對支氣管擴張患者,ICS不僅能改善患者的咳嗽、咳痰癥狀,而且能減輕患者痰液中炎性介質水平。

2.3 慢性阻塞性肺疾病患者長期使用ICS的風險 一項回顧性研究共納入1750例西班牙馬德里醫院2000～2007年慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉病(IPA)的患者,其結果表明入院前239例患者中97例接受ICS,其中發展成的IPA占27.8%。住院期間,119例患者接受ICS,發展成IPA的占36.1%。

Singh等［2］做了一個Meta分析,為期1～3年的研究證實,納入了23096例參加者,顯示慢性阻塞性肺疾病患者長期吸入ICS存在顯著增加的肺炎風險,FEV1更低的患者發生肺炎風險更高。發生肺炎風險與吸入激素品種有關,氟替卡松導致肺炎風險比布地奈德高很多。

綜上所述,對于慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張患者,如果患者肺功能FEV1<50%,分級處于C級或D級的高風險組,同時合并有支氣管擴張,穩定期治療方案中仍需長效支氣管擴張劑+ICS。已有很多隨機雙盲大規模研究證實慢性阻塞性肺疾病重度以上患者從聯合治療中撤除ICS可導致肺功能急劇下降,急性發作增加。但ICS可能帶來的風險為肺部感染、肺部真菌感染,其發生率與累計激素的劑量有關,提示醫務人員可以選用較低劑量的ICS,而且選用含布地奈德的制劑更為適宜,因有研究表明布地奈德脂溶性較高,發生肺炎的風險較低。但目前慢性阻塞性肺疾病發展到后期較多患者會合并支氣管擴張,目前尚無針對這類人群的專門研究,如何在控制慢性阻塞性肺疾病急性發作的同時兼顧支氣管擴張的感染仍需進一步大型隨機對照臨床試驗來證實,目前尚沒有最佳的解決之道。

［1］Kunz LIZ,Postma DS,Klooster K,et al.Relapse in FEV 1,Decline After Steroid Withdrawal in COPD.Chest,2015,148(2):389-396.

［2］Singh S,Loke YK,Varkey B.Risk of pneumonia associated with long-term use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a critical review and update.Current Opinion in Pulmonary Medicine,2010,16(2):118-122.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.19.151

2016-09-12］

430030 武漢市第一醫院藥學部(鄧體瑛)；武漢市第三醫院光谷分院藥學部(張恩景)