妊娠期糖尿病患者應用抗糖尿病藥的有效性和安全性

孫章皓，王旭梅

(赤峰市醫院藥劑科，內蒙古 赤峰　024000)

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·綜述·

妊娠期糖尿病患者應用抗糖尿病藥的有效性和安全性

孫章皓*，王旭梅

(赤峰市醫院藥劑科，內蒙古 赤峰024000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠前無糖尿病和糖耐量異常，在妊娠期發生或首次發現的糖尿病或糖耐量異常，且分娩后患者發展為2型糖尿病的危險性增加。GDM是妊娠期最常見的內科并發癥，對母嬰危害較大，妊娠期婦女合并GDM可出現先兆子癇、自然流產、酮癥酸中毒，胎兒或嬰兒可出現畸形、巨大兒及新生兒呼吸窘迫等。近年來，隨著人們生活方式的改變，GDM發病率呈上升趨勢，藥物治療已成為綜合治療措施中的重要部分[1]。本文對胰島素和口服降糖藥進行闡述，總結了GDM患者應用抗糖尿病藥的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1　胰島素

人胰島素治療GDM安全、有效，其屬于美國食品藥品監督管理局(food and drug administration，FDA)妊娠期用藥分類標準中的妊娠期B類藥物。其降糖效果可靠，不會通過胎盤屏障而對胎兒造成不利影響，且對妊娠期婦女無長期不良反應，故胰島素一直是GDM患者的首選降糖藥，臨床應用十分廣泛。但需要注意的是，人胰島素治療GDM仍存在一些不足之處，如注射后達峰速度慢，血藥濃度峰值不能與餐后血糖高峰吻合，容易導致餐后血糖控制不理想及餐前低血糖的發生等。相關研究結果發現，對肽鏈進行修飾有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而研制出較傳統人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物。胰島素類似物是對胰島素的氨基酸序列進行修飾生成的一類物質，其可以模擬胰島素的生理分泌和作用，并且在結構上與胰島素相似。

1.1谷賴胰島素

谷賴胰島素是在人胰島素分子結構的基礎上用賴氨酸替代B鏈第3位的門冬酰胺，同時用谷氨酸替代B鏈第29位的賴氨酸所得到的一種新型速效人胰島素。其可以減少胰島素六聚體和二聚體的形成，提高單體的穩定性。谷賴胰島素皮下注射后能夠迅速解離成單體，容易被機體吸收利用。由于谷賴胰島素起效快、維持時間短，因此可在餐前15 min或者餐后20 min進行皮下注射，以控制餐時血糖的升高。其與甘精胰島素合用時，可以增強對機體血糖的控制。但是谷賴胰島素的妊娠藥物安全性為C級，因此不建議妊娠期婦女使用。

1.2賴脯胰島素

賴脯胰島素是將人胰島素B鏈28位的脯氨酸與29位的賴氨酸互換而形成的短效胰島素類似物。其于1996年通過FDA的批準，妊娠藥物安全性為B級。賴脯胰島素起效快，能在注射后20 min內起效，約1 h血清濃度達到高峰，作用維持時間為3～4 h。

1.3門冬胰島素

門冬胰島素是將門冬氨酸取代人胰島素B鏈28位的脯氨酸而得到的短效胰島素類似物。其于1999年通過FDA批準，妊娠藥物安全性為B級。門冬胰島素于2009年6月通過了國家食品藥品監督管理總局的批準，成為了中國唯一擁有GDM適應證的胰島素類似物。皮下注射門冬胰島素后，起效時間在10～20 min內， 1～3 h內血清濃度達到峰值，作用維持時間為3～5 h[2]。

1.4甘精胰島素

甘精胰島素是一種長效胰島素類似物，其對妊娠期婦女血糖的控制與中性魚精蛋白胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)效果相似。夜間使用甘精胰島素能降低低血糖的發生率，患者的滿意度更高[3]。Negrato等[4]對138例妊娠期婦女進行了觀察，其中56例為妊娠前患有糖尿病的患者，其中82例為GDM患者，結果顯示，甘精胰島素在降低母嬰并發癥(如視網膜病變、腎臟病變、新生兒低血糖、新生兒黃疸、先兆子癇、先天畸形等)發生率方面優于中效胰島素。Pollex等[5]通過進行體外灌注胎盤試驗，研究了甘精胰島素是否能夠通過胎盤屏障，結果顯示，治療劑量的甘精胰島素不會通過胎盤屏障，安全性較高。

1.5地特胰島素

地特胰島素是一種長效胰島素，是去除了人胰島素β鏈30位的氨基酸，并在β鏈29位點的賴氨酸ε位上增加一個14-C脂肪酸側鏈而形成的胰島素類似物，分子以六聚體的形式表達。其具有血糖變異性小、低血糖風險低、體質量增加少、分子安全性好等優勢。地特胰島素作為基礎胰島素，在胰島素強化治療中，具有與中性魚精蛋白鋅胰島素相似的安全性和耐受性，并且在妊娠晚期空腹血糖的控制方面具有一定優勢，為糖尿病患者進行起始基礎胰島素治療提供了理想的選擇[6]。Mathiesen等[7]研究了妊娠期地特胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素的區別，結果發現2組患者整體安全性、新生兒健康的差異無統計學意義。作為一種長效胰島素類似物，地特胰島素在妊娠期使用安全性證據不足。

2　口服降糖藥

以往，研究多認為口服降糖藥可能會通過胎盤屏障導致胎兒低血糖甚至存在致畸可能，故被禁用于妊娠期婦女。然而，隨著人們對口服降糖藥的深入研究，近年來認為口服降糖藥可以有效控制妊娠期婦女的血糖水平，而且不會增加母嬰預后不良。

2.1格列本脲

格列本脲通過作用于胰腺β細胞而刺激胰島素分泌，所以要求患者必須具備一定的胰腺β細胞功能。同時其可抑制肝葡萄糖生成，減少葡萄糖毒性，增加餐后胰島素的釋放。Eckera等[8]和 Moore[9]研究認為格列本脲可以替代胰島素作為GDM 治療的臨床一線用藥。目前，格列本脲是研究最為成熟的治療GDM的口服降糖藥。該藥胎盤透過率低，有可能應用于妊娠期。Kraemer等[10]通過試驗證實了格列本脲在胎盤間的轉運是胎兒-母體的主動轉運，從而表明其用于妊娠期對胎兒有一定的安全性。但是，使用格列本脲可能加重β細胞的負擔和加速其凋亡。因此，格列本脲具有潛在導致妊娠期婦女遠期患糖尿病的可能性，需要對妊娠期婦女進行長期隨訪。Elliot等[11]和 Langer 等[12]的研究證實格列本脲幾乎不能通過胎盤屏障，可能與其分子質量大、與血漿蛋白結合率高有關，另外胎盤還可能通過轉運體將格列本脲主動泵回母體血液循環中。

2.2二甲雙胍

雙胍類藥物作為胰島素增敏劑可加強外周組織對葡萄糖的攝取，降低脂肪酸氧化率，提高葡萄糖運轉能力，提高機體對胰島素的敏感性，同時減少肝葡萄糖輸出而不增加胰島素水平。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級中是B級。血糖水平在正常范圍時服用或單用不引起低血糖，用藥后可減輕體質量，因此，二甲雙胍是肥胖患者的一線用藥。由于相對分子質量小、親水性高及缺乏相應的結合蛋白，二甲雙胍可以自由地通過胎盤屏障，Kovo等[13]研究結果也證實了這一點。由于二甲雙胍可以通過胎盤屏障，對于減輕糖尿病患者子代的胰島素抵抗和降低胰島素敏感度可能有益[14]。Rowan等[15]將751例GDM患者隨機分為2組，分別給予二甲雙胍和胰島素，結果表明，2組中胎兒出現呼吸窘迫、低血糖等不良事件的差異無統計學意義。研究還比較了胎兒體位測量、妊娠期婦女血糖控制、妊娠期高血壓疾病以及產后婦女糖耐量等指標，2組間的差異也無統計學意義。Tertti等[16]對173例GDM患者的研究結果表明，二甲雙胍治療GDM的效果與胰島素相似，并且二甲雙胍與母嬰的并發癥發生無相關性。目前，關于二甲雙胍在GDM中應用的臨床證據不足，尤其是缺乏前瞻性的隨機對照研究。研究結果顯示，二甲雙胍在血糖控制及母嬰結局方面與胰島素相似，甚至在妊娠期婦女體質量控制上還優于胰島素。由于一些存在胰島素抵抗的患者對二甲雙胍的耐受性良好，且其價格低廉、應用方便，所以在經濟欠發達國家及地區有廣闊的應用前景。但是，二甲雙胍能夠通過胎盤屏障，目前其對子代長期安全性的問題仍然沒有足夠證據，所以仍需大量前瞻性研究來獲得安全性及有效性證據。

2.3阿卡波糖

阿卡波糖是一種新型口服降糖藥，能在腸道內競爭性抑制葡萄糖苷水解酶，減少多糖及蔗糖分解成葡萄糖，從而使糖的吸收相應減緩，因此有降低餐后血糖的作用。其具有不刺激胰島素分泌且不導致低血糖發生的特點，尤其適用于空腹血糖正常或不太高、而餐后血糖明顯升高的患者。相關研究結果表明，阿卡波糖極少通過消化系統被吸收入血液循環，幾乎不透過胎盤屏障，在治療GDM方面有較好的前景[14]。但是，關于阿卡波糖治療GDM的文獻報道很少，故其妊娠期應用的安全性和有效性還有待進一步研究。

2.4那格列奈

那格列奈是一種非磺酰脲類口服降糖藥，通過與胰島β細胞上ATP依賴的鉀通道的受體相結合，促進胰島素的分泌，為新型的餐時血糖調節劑。其主要用于控制餐后血糖水平，也能夠降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的水平。那格列奈的特點是減少與藥物控制相關的低血糖發生的危險，降低胰島β細胞衰竭的可能性。其關閉β細胞ATP敏感性鉀通道所需的時間與格列本脲相似，作用恢復時間也快，是格列本脲的2倍，為快速、短效的胰島素促泌劑。由于那格列奈的妊娠藥物安全性被FDA列為C類, 并且目前無充足的妊娠期用藥資料，因此，不建議妊娠期患者使用。

2.5羅格列酮

羅格列酮屬于噻唑烷二酮類口服降糖藥，是一種過氧化物酶增殖劑激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)-γ的高選擇性、強效激動劑，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。羅格列酮必須在胰島素存在基礎上發揮作用。人類的PPAR存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，羅格列酮通過高選擇性激動PPAR-γ調節與胰島素抵抗相關因子的表達和釋放，增加外周組織胰島素敏感性。其最大的不良反應是具有肝毒性，使用期間需監測肝功能。由于羅格列酮可增強胰島素的作用，故將其應用于類似GDM等有胰島素抵抗存在的疾病中似乎是合理的。Cataldo等[17]用羅格列酮治療多囊卵巢綜合征，患者妊娠前用藥5個月，到妊娠4周停藥，新生兒未發現異常，說明羅格列酮在妊娠期使用有一定的安全性。但目前還沒有羅格列酮治療GDM的效果及不良反應的報道，因此，將其應用于GDM還有待于進一步的研究。

3　結論

目前，臨床主要應用胰島素治療GDM，短效胰島素不能通過胎盤屏障，可以較好地控制餐后血糖水平，減少夜間低血糖的發生，同時對母嬰也無不利影響，可作為治療GDM的安全用藥。目前，短效胰島素類似物已經被推薦應用于妊娠期，而長效胰島素類似物還需要長期的研究和隨訪來獲取其安全性信息。由于口服降糖藥可能通過胎盤屏障導致胎兒低血糖，很少研究推薦使用口服降糖藥治療GDM，因此，妊娠期口服降糖藥的應用受到限制。一些研究結果表明，妊娠期應用口服降糖藥能夠提高患者的依從性，減輕注射胰島素帶來的疼痛，同時減輕患者經濟、心理上的負擔。目前，口服降糖藥的安全性和有效性已得到一定程度的證明，但是遠期作用仍不明確。從現有的研究數據看，使用格列本脲治療GDM也是安全、有效的。而二甲雙胍、阿卡波糖、那格列奈和羅格列酮在治療GDM中的應用還沒有足夠的證據。相信隨著GDM發病率的逐漸升高，關于妊娠期如何使用胰島素及口服降糖藥的研究也將會繼續深入。

總之，治療GDM的關鍵是控制妊娠期母體的血糖水平，為了更好地改善妊娠結局，臨床上應靈活選擇適宜的藥物。

[1]王春鳳.妊娠期糖尿病患者治療新進展[J].國際婦產科學雜志，2012，39(6):589-592，619.

[2]Paglia MJ, Coustan DR. The use of oral antidiabetic medications in gestational diabetes mellitus[J].Curr Diab Rep，2009，9(4):287-290.

[3]吳陽，劉超.胰島素類似物在孕婦中使用的有效性及安全性[J].國際內分泌代謝雜志，2010，30(1):70-72.

[4]Negrato CA，Montenegro Junior RM，Von Kostrisch LM，et al.Insulin analogues in the treatment of diabetes in pregnancy[J]．Arq Bras Endocrinol Metabol，2012，56(7):405-414.

[5]Pollex E，Moretti ME，Koren G，et al．Safety of insulin glargineuse inpregnancy：a systematic review and meta—analysis[J]．Ann Pharmacother，2011，45(1):9-16．

[6]陸菊明.回到基礎——地特胰島素的安全性評價[J].中國糖尿病雜志，2012，20(8):638-640.

[7]Mathiesen ER，Hod M，Ivanisevic M,et al.Detem．r in Pregnancy Study Group．Maternal efficacy and safety outcomesina randomized，controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes[J]．Diabetes Care，2012，35(10):2012-2017.

[8]Ecker JL, Greene MF.Gestational diabetes—setting limits, explo-ringtreatments[J].N Engl J Med，2008，358(19):2061-2063.

[9]Moore TR.Glyburide for the treatment of gestational diabetes.A critical appraisal[J].Diabetes Care，2007，30(2):S209-S213.

[10]Kraemer J,Klein J,Lubetsky A,et al.Perfusion studies of glyburide transfer across the human placenta:implications for fetal safety[J].Am J Obstet Gynecol，2006，195(1):270-274.

[11]Elliott BD, Schenker S, Langer O, et al.Comparative placental transport of oral hypoglycemic agents in humans: a model of human placental drug transfer[J].Am J Obstet Gynecol，1994，171(3):653-660.

[12]Langer O，Conway DL，Berkus MD，et al.A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus[J].N Engl J Med，2000，343(16):1134-1138.

[13]Kovo M，Haroutiunian S，Feldman N，et al.Determination of met formin transfer across the human placenta using a dually perfusedex vivo placental cotyledon model[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2008，136(1):29-33.

[14]Coustan DR.Pharmacological management of gestational diabetes: an overview[J].Diabetes Care，2007，30(Suppl 2):S206-S208.

[15]Rowan JA，Hague WM，Gao W,et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes [J].N Engl J Med，2008，358(19):2003-2015.

[16]Tertti K，Ekblad U，Vahlberg T，et al.Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study[J].Rev Diabet Stud，2008，5(2):95-101．

[17]Cataldo NA，Abbasi F，McLaughlin TL，et al.Metabolic and ovarian efects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod,2006,21(1):109-120.

R984；R977.1+5

A

1672-2124(2016)08-1146-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.048

2016-01-28)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail:szh.zr@163.com