Her2和P53在子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌的表達和意義

王春延 胡元晶

Her2和P53在子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌的表達和意義

王春延 胡元晶

目的檢測人表皮生長因子受體2(Her2)和P53在子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌(UPSC)中的表達, 分析二者的相關性, 探討其在UPSC診斷、病情評估及預后判定中的意義。方法對40例手術治療的UPSC患者、30例非UPSC類子宮內膜癌(EC)患者以及30例正常子宮內膜(NE)標本進行研究。采用免疫組化檢測Her2和P53的表達。分析Her2和P53的表達與UPSC發生、發展及預后的關系。結果Her2及P53在UPSC患者中表達顯著高于EC及NE中(P＜0.05), 二者呈正相關關系(P＜0.05)。在多、單因素的生存分析過程中, UPSC患者腹腔沖洗液/腹水中是否有惡性腫瘤細胞的存在, 是總生存期(OS)預后的主要因素(P＜0.05)；而脈管浸潤和大網膜轉移是影響患者無病生存期(DFS)的預后因素(P＜0.05)。結論Her2與P53在UPSC均有表達, 二者呈正相關性。

子宮內膜漿液性乳頭狀腺癌；人表皮生長因子受體2；P53；免疫組化；生存分析

UPSC具有較強的侵襲性、較低的發病率, 發病早期會出現脈管侵犯以及深肌層侵犯。目前, 臨床上UPSC預后的公認判斷指標為P53。最近, 有相關研究表明, Her2過表達是UPSC中的常見事件。本研究通過免疫組化檢測二者在UPSC中的表達, 分析其相關性。為UPSC診斷、病情評估及預后判定提供借鑒, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集天津市中心婦產科醫院2004年6月～2012年12月因EC在本院進行手術治療的患者, 在手術后有40例患者的病理顯示為UPSC, 患者年齡37～76歲, 平均年齡59歲；依照2009年FIGO的分期標準對40例患者進行分期, 其中22例患者為Ⅰ～Ⅱ期, 18例患者為Ⅲ～Ⅳ期；選取與UPSC同期進行手術治療并且年齡相仿的EC患者30例, 年齡38～71歲, 平均年齡54歲；其中29例患者的分期為Ⅰ～Ⅱ期, 只有1例患者分期為Ⅲ～Ⅳ期；選擇因子宮肌瘤而進行子宮全切手術的術后病理為NE的標本30例。所有患者術前均未行任何治療。

1.2方法 免疫組化檢測Her2和P53的表達。常規切片、脫蠟、修復, 加一抗, 孵育, 加二抗, 孵育, 顯色等。TBS作為陰性對照。結果判定：Her2陽性判斷標準參考文獻［1］。P53陽性判斷標準［2,3］：在雙盲前提下, 隨機選取5個技術細胞為200個的高倍視野, 使用半定量計分法進行判斷。

1.3統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；使用Spearman來分析指標之間的相關性；生存分析采用Kaplan-Meier法進行, Log-Rank檢驗比較生存曲線；多因素分析采用COX比例風險模型。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1Her2在NE、EC以及UPSC中的表達 細胞膜存在陽性顆粒是Her2的陽性標志, 以Her2的陽性判斷作為本次研究評分的標準, NE、EC以及UPSC中的表達比較(0、23.3%、50.0%), 差異有統計學意義(P＜0.05)。在NE、EC以及UPSC中兩兩比較, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。

2.2P53在UPSC、EC及NE中的表達 細胞膜存在陽性顆粒是P53的陽性標志, P53在NE、EC以及UPSC中的表達比較(0.33%、72.5%), 差異具有統計學意義(P＜0.05)；UPSC中的P53分別和NE以及EC中相比較, 差異有統計學意義(P＜0.05)。NE中的P53表達低于EC中, 但差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3P53、Her2在UPSC中的陽性表達 UPSC中Her2的陽性表達率為50.0%, P53在UPSC陽性表達率為72.5%, 比較差異有統計學意義(χ2=6.144, P=0.013＜0.05)。通過Spearman分析得到, 兩者呈正相關關系(r=0.392, P=0.012 ＜0.05)。

2.4隨訪及生存分析 對本次研究的全部UPSC患者進行隨訪, 隨訪時間起于手術當天, 截止日期為2013年3月。以不可和可測病灶的變化來作為腫瘤進展的依據。隨訪3～105個月, 平均隨訪21.65個月, 存活38例, 7例復發, 死亡2例,隨訪率100%。用Kaplan-Meier進行單因素DFS及OS分析,并行Log-Rank檢驗比較生存曲線。單因素分析表明腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細胞是影響患者OS的顯著因素(χ2=18, P=0＜0.05)；腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細胞、大網膜轉移以及脈管浸潤是影響DFS的顯著因素(P＜0.05)。多因素COX回歸分析, 使用變量篩選法進行篩選, 篩選結果顯示, 腹水/腹腔沖洗液中是否存在惡性腫瘤細胞和預后有關(P＜0.05)。

3 討論

3.1P53與UPSC的關系 國外Kovalev等［4］的研究表明, P53突變在UPSC中有很高檢測率, 與預后差相關。本研究72.5%患者P53蛋白過表達, P53在Ⅰ～Ⅱ期中陽性表達率72.7%, 高于Ⅲ～Ⅳ期；P53過表達率在浸潤≥1/2肌層高于＜1/2肌層；與以上文獻結果一致, 推斷P53可作為判斷臨床預后的重要指標。

3.2Her2與UPSC的關系 Her2基因擴增與腫瘤發生發展及預后密切相關。Meric-Bernstam等［5］研究發現, UPSC患者62%存在Her2蛋白高表達。本研究發現：50.0%患者可檢測到Her2蛋白的過表達, 且肌層、脈管受到Her2浸潤的深度≥1/2, 大網膜轉移以及肌層轉移組當中, Her2的表達率要比其相對組的高。可以推斷Her2可作為判斷臨床預后的重要指標。

3.3UPSC中腹水或腹腔沖洗液與生存預后 UPSC為特殊類型EC, 在散播方法、生物學行為以及形態特征等方面, 和卵巢漿液性腺癌有著非常高的相似性, 癌細胞具有非常強的侵襲性和分化性, 經常浸潤到血管或淋巴管以及肌層中, 也極易發生脊柱轉移。約50%的患者在Ⅰ期手術時, 已經散播到盆腹腔中［6］。需要特別注意的是：EC的預后和腹腔沖洗液、腹水中是否有惡性腫瘤細胞存在有關, 還尚未明確, 可能當作預后的影響因素而在新分期中被取消。經本次研究發現：不管是多因素分析還是單因素分析, 都顯示患者腹腔沖洗液以及腹腔中是否有惡性腫瘤細胞的存在是UPSC患者的預后影響因素, 這可能與該疾病的生物行為有關；如果患者的腹腔沖洗液/腹水中有惡性腫瘤細胞的存在, 患者就極有可能出現癌細胞遠植。因此, 作者認為UPSC的預后與腹腔沖洗液、腹水是否有惡性腫瘤細胞的存在呈相關性, 但需要大樣本多中心研究進一步驗證。

［1］乳腺癌HER2檢測指南(2009版) 編寫組.乳腺癌HER2檢測指南(2009版) .中華病理學雜志, 2009, 38(12):836-840.

［2］許良中, 楊文濤.免疫組織化學反應結果的判斷標準.中國癌癥雜志, 1996, 6(4):229-271.

［3］Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al.New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247.

［4］Kovalev S, Marchenko ND, Gugliotta BG, et al.Loss of P53 funtion in uterine papillary serous carcinoma.Human Pathol, 1998, 29(6):613-619.

［5］Meric-Bernstam F, Hung MC.Advances in targeting human epidermal growth factor receptor-2 signaling for cancer therapy.Clin Cancer Res, 2006, 12(21):6326-6330.

［6］曹澤毅, 彭芝蘭.中華婦產科學.第2版.北京:人民衛生出版社, 2005:2120-2145.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.012

2015-09-28］

473000 南陽市中心醫院產二科(王春延)；天津市中心婦產科醫院婦瘤科(胡元晶)

胡元晶