達比加群酯致藥疹1例

郭茜郭慧段金菊

（1山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部，山西 太原 030001；2山西省心血管病醫(yī)院藥學部 030024）

達比加群酯致藥疹1例

郭茜1郭慧2段金菊1

（1山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部，山西 太原 030001；2山西省心血管病醫(yī)院藥學部 030024）

患者，88歲女性，因非瓣膜病房顫服用達比加群酯膠囊110 mg，bid。用藥2周后，患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢伴皮疹，否認既往食物藥物過敏史。在停用達比加群酯及抗過敏治療1周后患者皮疹消失。臨床需注意達比加群酯的過敏反應，隨訪中應注意監(jiān)測。

非瓣膜病房顫；達比加群酯；不良反應；藥疹

1　病例

患者，女，88歲，主因間斷頭暈 8年余，間斷雙下肢水腫3月，意識淡漠4天于2016年4月19日入院。患者于2015年12月因雙下肢水腫，伴氣緊胸憋，門診就診，行心電圖檢查示心房顫動，診斷為冠心病，心房顫動，給予抗血小板、擴張冠狀動脈、控制心室率、利尿等治療，后自行停服呋塞米，上述癥狀反復發(fā)生。4天前，患者意外摔倒，后家屬發(fā)現(xiàn)其意識淡漠，精神萎靡，納差，且逐漸加重，遂收治入院。輔助檢查：心臟超聲：射血分數(shù)（EF）69. 5%，左房、右房、右室增大，升主動脈稍寬，三尖瓣口關閉不全（中-重度），二尖瓣口少量返流，左室松弛性減低，左室收縮功能正常。心電圖：心房顫動，心電軸不偏，V5、V6導聯(lián)ST段下移0.05 mV。入院診斷：高血壓病3級（極高危），心房顫動，舒張性心衰，電解質紊亂，低鈉血癥，低鉀血癥，右心室肥大，三尖瓣口關閉不全（中-重度），頸動脈硬化癥，雙下肢動脈硬化癥，丙型病毒性肝炎，右腎囊腫。患者既往無食物藥物過敏史。

入院給予托伐普坦片 7.5 mg，qd補鈉利尿，左氨氯地平片2.5 mg，qd降壓，美托洛爾片25 mg，bid控制房顫心室率，以及磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌等治療。根據(jù)CHA2DS2-VASc評分，該患者為5分（其中心衰1分，高血壓病1分，女性1分，年齡≥75歲2分），血栓栓塞危險因素較高；HAS-BLED評分為2分（其中高血壓病1分，年齡＞65歲1分），出血風險較低，于2016年4月21日給予口服抗凝藥物達比加群酯膠囊（110 mg，bid）預防房顫栓塞事件治療。臨床藥師對患者進行了口服抗凝藥物教育，向患者強調了達比加群酯用藥依從性的重要性，用藥過程中可能出現(xiàn)胃腸道不適、出血等不良反應，以及監(jiān)測腎功能、尿便常規(guī)等，患者及家屬表示理解并接受治療。

患者病情好轉后于2016年4月30日出院，臨床藥師對患者進行了出院用藥及生活方式教育。出院時口服藥物有：美托洛爾片2.5 mg，qd，左氨氯地平片2.5 mg，qd，達比加群酯膠囊1粒，bid。患者于2016年5月11日向醫(yī)師及臨床藥師反映，近半月來軀干、四肢出現(xiàn)散在紅斑，奇癢難忍，軀干黏膜因撓抓而出現(xiàn)破潰，診斷為藥疹，并口服氯雷他定片10 mg，qd抗過敏治療；心內科醫(yī)師停用達比加群酯，建議改為華法林抗凝治療，但由于患者及家屬擔憂華法林的食物藥物相互作用及需頻繁監(jiān)測凝血功能，最終選擇口服阿司匹林。患者于2日后紅斑逐漸消退，于1周后完全消退，并再未出現(xiàn)。

2　討論

該患者在服用達比加群酯2周后出現(xiàn)藥疹，且出現(xiàn)藥疹之前，除達比加群酯是首次使用外，其他藥物均為患者長期使用的藥物，既往并未出現(xiàn)過藥疹，停用達比加群酯后皮膚紅斑逐漸消退，1周后再未出現(xiàn)，患者否認食物藥物過敏史，因此考慮藥疹為達比加群酯引起。

達比加群酯于2010年10月通過美國FDA批準上市，成為首個代替華法林用于預防非瓣膜病房顫栓塞事件的新型口服抗凝藥物（New oral anticoagulants，NOAC），于2013年4月在我國上市[1]。達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，和傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比有很多優(yōu)點，包括較少的食物藥物相互作用，啟動治療較快，以及不需要監(jiān)測凝血功能。RELY臨床試驗中，口服達比加群酯150 mg和110 mg最常見的不良反應是出血和胃腸道不適，皮疹和其他過敏反應發(fā)生率低于0.1%[2]。

通過檢索PubMed及google scholar網(wǎng)站，共有7例達比加群酯引起的皮疹報道，其中1例為FDA上市后監(jiān)測[3]，1例觀察性研究[4]，5例病例報道[5-9]。本病例為第8例報道，為我國首例。在已報道的病例中，藥疹出現(xiàn)的時間為首次服用達比加群酯1天到2周，出現(xiàn)在大腿內側、前臂、肩膀、軀干以及四肢等，在患者停用藥物并給予抗過敏治療后，藥疹在2天到1周后逐漸消退。其中1例患者在藥疹消退后繼續(xù)服用達比加群酯藥疹又再次出現(xiàn)[5]，更加證實了該病例中達比加群酯與藥疹的相關性，其他病例無再次服用藥物經(jīng)歷。本病例的情況和文獻報道類似，但還沒有足夠的證據(jù)來判斷過敏反應的類型。本病例以及其他3個病例[5-6，8]均表現(xiàn)為服藥后的5天至2周內，提示可能為Ⅳ型遲發(fā)性過敏反應。然而達比加群酯引起皮膚過敏反應的機制尚不明確，可能與其結構為芳香胺有關[10]。

本文報道了1例達比加群相關性藥疹，該患者在服用達比加群酯2周后軀干出現(xiàn)紅斑并伴有瘙癢，在停用藥物并給予抗過敏治療1周后癥狀消失。盡管該不良反應較為罕見，臨床醫(yī)生及藥師仍需注意這種可能的不良反應，在用藥過程中告知患者并注意觀察。

[1]彭超，廖榮宏.達比加群酯預防心房顫動患者腦卒中的現(xiàn)狀與研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，30（1）：58-60.

[2]Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361（12）：1139-1151.

[3]Food and Drug Administration.Food and Drug Administration Advisory Committeebriefingdocument：dabigatranforAF，September 2010[EB/OL].（2014-03-28）[2015-12-27].http：// www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM247244.pdf.

[4]Winkle RA，Mead RH，Engel G，et al.The use of dabigatran im-mediately after atrial fibrillation ablation[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23（3）：264-268.

[5]Cucurull I，Canosa J，Vega-Molpeceres S，et al.Dabigatran induced exanthema[J].Rev Clin Esp，2010，210（11）：590-591.

[6]Whitehead H，Boyd JM，Blais DM，et al.Drug-induced exanthem following dabigatran[J].Ann Pharmacother，2011，45（10）：1-3.

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[8]Kim T，Reynolds C，Sarah A.Rash associated with dabigatran etexilate[J].Pharmacotherapy，2013，33（3）：23-27.

[9]Sahin CS，Cinar N，Karsidag S.Adverse skin reaction caused by dabigatran[J].Eur Rev Med Pharmaco，2014，18（18）：2595.

[10]Eisert WG，Hauel N，Stangier J，et al.Dabigatran：an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（10）：1885-1889.

One Case of Rash Induced by Dabigatran Etexilate

Guo Qian1，Guo Hui2，Duan Jinju1（1 Pharmaceutical Department，The Second Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China；2 Pharmaceutical Department，Shanxi Cardiovascular Hospital，030024）

A 88-year-old woman with nonvalvular atrial fibrillation，without a history of allergy to foods or drugs，was treated with dabigatran etexilate at a dosage of 110 mg twice a day for thromboembolic prevention.Systemic skin itch and rash appeared 2 weeks after treatment，and disappeared one week after withdrawal of dabigatran etexilate and antiallergic therapy.The allergic reaction induced by dabigatran etexilate should be paid attention in clinic and monitored in follow-up.

Nonvalvular Atrial Fibrillation；Dabigatran Etexilate；Adverse Drug Reaction；Drug Rash

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.12.012

郭茜，女，碩士，主管藥師。主要從事臨床藥學研究。E-mail：guoqian0402@163.com

郭慧，女，主管藥師。主要從事藥事管理、臨床藥學研究。E-mail：guohui8582@msn.com

段金菊，女，博士，主任藥師。主要從事藥事管理、臨床藥學研究。通訊作者E-mail：duanjinju@163.com

（2016-06-15）