皮膚血管的發育及形成

王聰穎　殷 榮　李朝陽　高　琳

皮膚血管的發育及形成

王聰穎1，2殷 榮2李朝陽2高琳2

皮膚血管參與傷口愈合、炎癥反應、免疫反應、腫瘤發生及某些皮膚疾病，如血管瘤、毛細血管擴張、銀屑病、硬皮病等生理病理過程，深入了解皮膚血管的發育和形成機制對皮膚相關疾病的研究及治療有著重要的意義。本文主要綜述了胚胎期皮膚血管的起源和形成以及結構特征、皮膚血管形成以及動靜脈分化過程中所涉及的調控機制及神經系統發育和皮膚血管形成之間相互調節相互影響的關系，以加深對皮膚血管發育及血管形成的認識。

皮膚血管； 動靜脈分化； 神經發育

血管發育及形成是一個重要的生物學現象，開始于胚胎早期，對胚胎成熟至關重要，同時對皮膚結構及功能也起到重要作用。皮膚血管參與傷口愈合、炎癥反應、免疫反應、腫瘤發生等生理病理過程，在皮膚疾病，如血管畸形、血管瘤、毛細血管擴張、銀屑病、硬皮病等中也有重要作用。本文主要概述了皮膚血管的發育及形成特點。

1　胚胎期皮膚血管發育［1］

血管是胚胎期最早發育的器官，對胚胎的成熟至關重要。以往的觀點認為8周以內的胚胎，皮膚中不存在血管。現在通過電腦重建技術與透射電子顯微鏡能夠在胚胎35～45天時觀察到以往沒有發現的血管結構。電腦重建技術顯示胚胎期皮膚血管是由一或兩個與表皮平行的血管叢組成?在孕齡35～40天的樣本中內皮細胞形成初步的單一血管平面，此時血管內皮細胞已經具有與成人基本相同的形態大小與功能結構，但欠缺連續性?在孕齡50～75天胚胎發育形成兩個血管平面，它們相互交織形成初步的血管網，血管內皮細胞不斷增殖和游走使較短的血管相互連接，血管壁不斷加厚?到孕齡60～80天基本形成了4層相互平行且與表皮平行的微血管網，血管的連續性得到改善。

新生兒的真皮下缺乏乳頭狀血管叢，由無序相互交通的毛細血管網代償性增加以完成其生理功能。出生后1周，相互交通的毛細血管叢開始退化并逐漸形成更有序的血管網。出生后2周，乳頭狀血管叢開始出現，但直到4～5周才能觀察到清晰明顯的結構?到14～17周左右幾乎所有的新生兒都具有完整的乳頭狀血管叢結構。新生兒血管的形成與改變非常明顯，在皮膚褶皺處更易觀察。總體來說，皮膚的血管發育主要發生在胚胎的前3個月，發育后的血管與成人相比，明顯缺乏或沒有基膜。

2　皮膚血管的形成

血管形成包括：血管發生（vasculogenesis，VG）和血管新生（Angiogenesis，AG）。血管發生是指在胚胎發育過程中由原始間質細胞定向分化成內皮祖細胞（EPCs）或成血管細胞（angioblasts）分化成為內皮細胞，最終形成血管網的過程。其中血管內皮生成因子受體2（VEGFR2）對于VG的調節起關鍵作用。較早就有文獻報道，基因敲除實驗小鼠的VEGFR2可以造成胚胎早期血管島的形成缺陷，最終導致胚胎死亡［2］。血管新生是指新的血管從已有的血管產生，血管外基質發生降解，血管內皮細胞增殖，遷移形成新的子代血管網絡［3］。這兩種血管新生的形式在胚胎發育過程中都存在，但是在成人體內，血管形成主要是通過血管新生的方式來實現的。血管新生是一個重要的生物學現象，參與傷口愈合、炎癥反應、免疫反應、動脈硬化癥、腫瘤發生等生理病理過程，尤其在許多皮膚疾病的發生發展中，如血管畸形、血管瘤、毛細血管擴張、銀屑病、硬皮病等，具有重要作用。

血管新生是一個復雜的過程，受許多信號分子調控，如血管內皮生成因子（VEGF）、血管生成素、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子、血小板源性生長因子（PDGF）等通過直接或者間接作用促進血管生長，并參與血管穩定及形成［4］。血管新生主要在血管生長因子的誘導下，細胞間連接重塑，基底膜退化，部分血管內皮細胞極性發生改變形成頂端細胞。頂端細胞具有形成延伸性偽足的能力，并且介導血管芽的發生?其后相鄰的莖細胞的增殖能力，促使血管芽延伸形成管腔，同時募集周細胞。頂端細胞與莖細胞的選擇是一個動態的競爭過程，內皮細胞動態地競爭形成頂端細胞。其關鍵的因素是頂端細胞與莖細胞間Delta-like 4（Dll4）/Notch所形成的旁側抑制信號通路［7-9］。功能性血管的最后形成，是頂端細胞生成的血管芽相互融合，進而吻合成血管腔的過程。頂端細胞偽足上表達的內皮鈣黏蛋白（VE-Cadherin）促進頂端細胞的接觸。最終多個血管芽連接成血管網［2，10］新生成的血管進一步進行基底膜沉積和募集壁細胞，形成成熟的血管。其中血小板源性生長因子B（PDGFB）及轉運生成因子1（TGF1）的上調起重要作用［6，11］。

血管腔的吻合現有兩種假說：（1）血管內腔由內皮細胞相互接觸，在胞外頂端的胞膜處形成連接。（2）血管內腔的形成首先通過內皮細胞膜分泌小體或中央液泡的相互融合，再進一步相鄰細胞中央液泡的融合而形成。其中，CD34-唾液黏蛋白、VEGF-A、beta1-整合素、Rasip1和Par3所介導的信號通路在血管內腔的形成中起關鍵作用［2］。

3　皮膚動靜脈分化

在完成血管生成和新生后隨之而來的就是動靜脈分化。真皮組織中的微動脈和微靜脈來自于共同的血管起源，最開始認為影響動靜脈分化的主要因素是血液動力學［12］，但是對早期胚胎發育進行研究后發現，EphrinB2能夠在小鼠血液循環開始前特異的表達于動脈內皮細胞，而EphB4則在靜脈中高度表達，證明在血管分化以前動靜脈的區分已經明確并且可進行標記，同時動靜脈分化是一個受多種因素影響的復雜過程［11］。

動靜脈的分化發生于胚胎的早期。在動脈的分化過程中，轉錄因子E-twenty six（ETS）、GATA、Kruppel-like factor（Klf）、Homebox、FOX等起關鍵作用。特別是ETS家族，在所有已確定的內皮細胞相關的啟動子和增強子都發現有ETS結合位點。有19種ETS轉錄因子在內皮細胞中表達［13-15］。同時De Val等［16］發現，內皮細胞中存在一個FOX：ETS的轉錄復合體，介導內皮細胞的特異性分化。在下一步的動脈結構形成中Shh作為第一個分子啟動整個過程。Shh造成VEGF表達升高，從而導致Raf的升高，激活DII4依賴的Notch1/4的通路，表達Hey1，Hey2和Hes，形成動脈。其中，Wnt和Sox17可以調控DII4的表達，而且Foxc1和Foxc2也可以調控Notch1/4信號通路［17］。在靜脈的發育過程中，轉錄因子核受體亞家族2（nuclear receptor subfamily 2，group F，member 2，NR2F2）起關鍵作用。NR2F2只在靜脈中表達，在動脈中表達關閉［17］。基因敲除NR2F2使靜脈分子標記表達降低，動脈分子標記表達升高［18］。NR2F2是許多靜脈分子標記的調控因子，如EPHB4［18］。低水平的VEGF造成較低的Raf，從而抑制Notch信號通路，抑制內皮細胞向動脈分化，促進靜脈的分化［17］。值得注意的是，ERK/MAPK促進內皮細胞向動脈分化，而PI3K/AKT則抑制內皮細胞向動脈分化而促進靜脈分化［19-22］。

4　皮膚動靜脈分化過程中的神經支配

血管與神經是機體的兩個相互獨立又互相調節和支配的網絡系統，幾乎同時平行存在于機體的每一個器官。那么他們的發育是相互獨立的還是相互協調的呢?最近的研究表明，在中樞神經系統的血管發育過程中，神經管發育所分泌的信號調控血管網絡的發生，形成與中樞神經網絡結構相并行的血管網絡，包括血腦屏障的形成。在肢體皮膚的血管網形成中，神經釋放的信號調節動脈的分化和血管在外周組織中的分支，形成血管與神經的并行。而在心臟的發育過程中，血管網發育所釋放的信號介導著交感神經末梢對動脈平滑肌層的接觸和支配，并沿著循環系統形成平行的神經網絡［23］。

神經網絡形成于妊娠早期的終末段，與血管形成幾乎同步，且動脈分支伴隨著感覺神經分布。在小鼠胚胎肢體皮膚的發育研究中發現，缺乏外周感覺及運動神經的變異小鼠，血管結構及動脈分化異常，動脈標記表達減少?異常的周圍神經分布則會引動脈血管標記表達增高，可見動脈分化依賴于神經的存在，這些神經為新生動脈血管網絡提供基礎［24］，這一過程中涉及到多種信號系統，其中起決定作用的是VEGF -A及Notch通路［25］。在體外實驗中，另外一個有趣發現是血流對血管重構及血管網絡形成起到重要作用，而神經誘導信號（nerve-derived signals）則通過放大VEGF-A的作用對外周血管神經并行結構的形成及動脈分化起到重要作用，這也許可以解釋為什么神經常與動脈血管伴行?同時還發現神經誘導的CXCL12在外圍遷移的雪旺氏細胞中高表達，其受體CXCR4在早期的毛細血管叢中表達，這兩者的缺失均可以影響血管網及神經血管并行結構的形成，因此CXCL12/CXCR4信號是血管網絡形成的重要的細胞機制，更多研究認為動態的細胞及分子機制在神經調節動脈血管網形成中有潛在的作用。

綜上所述，皮膚血管的發育及血管形成是一個受多種因素影響，涉及多種信號通路的復雜的過程。深入了解其發育發生機制對皮膚相關疾病研究及治療有重要意義。

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（收稿：2016-02-05 修回：2016-03-1）

Characteristics of skin blood vessels'development and formation

WANG Congying1，2，YIN Rong2，LIZhaoyang2，GAO Lin2.
1 Company 12，Battalin 3，Cadet Brigade，the Forth Military Medical University Xi'an 710032，China? 2 Department of Dermatology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an，710032，China

GAO Lin，E-mail：gaolin@fmmu.edu.cn

［Abstract］The blood vessels involved in physiologically and pathologically processe of wound healing，inflammation，immune response，tumor and skin some disease，such as hemangioma and angiotelectasis，psoriasis and scleroderma.Therefore，understanding of the developmental and formation mechanisms of skin blood vessels is very critical for the researches and treatments of skin diseases.The characteristics of dermal vascular structures and distributions，the relationship between the origin and the structural characteristics of skin blood vessels in embryonic stage were reviewed in this paper in order to increase the knowledge of the development and formation of blood vessels.

skin blood vessels?vascular differentiation?neurogenesis

國家自然科學基金（編號：81301355）

1第四軍醫大學學員旅三營十二連，西安，710032 2第四軍醫大學西京皮膚醫院，西安，710032

高琳，E-mail：gaolin@fmmu.edu.cn