毛發紅糠疹研究進展

曾 磊 付黎影 王培光

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毛發紅糠疹研究進展

曾 磊 付黎影 王培光

毛發紅糠疹是一種少見的紅斑鱗屑性皮膚病，其發病可能與遺傳、生化代謝和內分泌異常、免疫反應、惡性腫瘤、藥物和感染有關。治療包括口服維A酸、外用糖皮質激素和保濕劑，TNF-α拮抗劑等，本文就其病因、發病機制、治療等方面進行綜述。

毛發紅糠疹； TNF-α拮抗劑

毛發紅糠疹（Pityriasis rubra pilaris，PRP）是一種少見的病因不明的慢性炎癥性丘疹鱗屑性皮膚病，其臨床特征為毛囊角化性丘疹、橙紅色鱗屑性斑塊和掌跖角化，病情嚴重者可發展為脫屑性紅皮病，伴有正常皮島。組織病理學特征為水平和垂直方向交替出現角化不全和正角化過度。根據臨床表現、發病年齡和預后，目前PRP臨床上分為典型成人型（I型）、非典型成人型（II型）、典型幼年型（III型）、幼年局限型（?V型）、非典型幼年型（V型）、HIV感染相關型（VI型）、急性感染后幼年型［1］。PRP的發病率為1∶50000～1∶5000，男女發病無差異。其發病年齡存在兩個高峰，第一個高峰在0～20歲，第二個高峰在40 ～60歲。家族性PRP患者絕大多數在出生時或1歲內發病，病情持續存在。80%的典型成人型病情在3 ～5年自行緩解，而90%的典型幼年型病情在1～2年內自行緩解［2］。本文綜述近年來關于PRP的病因、發病機制及治療方面研究取得的進展。

1　病因和發病機制

1.1遺傳因素 大多數PRP為散發，少數為家族聚集發病。Mercer等［3］研究發現，6.5%的PRP患者具家族遺傳史，以常染色體顯性遺傳為主，伴有不同的表現度和外顯率降低。Fuchs-Telem等［4］對4例常染色顯性PRP家系進行分子遺傳學研究發現，所有家系中的患者均出現CARD14基因雜合性突變。接著對22種不同組織中CARD14的表達進行比較定量分析，結果發現皮膚中CARD14的RNA水平比其他組織高5倍。CARD14基因編碼蛋白為含有半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶募集活性域家族成員14，是NF-κB信號的激活因子，在炎癥反應中起重要作用。在PRP患者皮膚中，CARD14水平增高，p65活化。PRP皮損處的CARD14的免疫染色強度高于正常皮膚。PRP皮損處染色局限于顆粒層，而正常皮膚染色見于表皮下層。以上表明，CARD14突變導致家族性PRP，通過調節NF-κB信號導致PRP的發病。Eytan等［5］對1例常染色體顯性PRP家系進行CARD14基因突變檢測，結果發現CARD14基因雜合錯義突變。Li等［6］對48例散發PRP進行CARD14基因突變檢測，結果發現15種序列變異，其中多數為中性突變，沒有導致提前終止密碼子的突變。在剪切位點交界處存在8個錯義突變和2個SNP，其中4個變異p.S200N、p.R682W、p.L228R和p.S802R可能為致病性突變，發生于6例（12.5%）患者。p.S802R位于CARD14的C末端，不參與NF-κB通路的激活。質粒轉染實驗研究顯示，僅p.L228R突變可以上調NF-κB的反應性成分，而p.S200N、p.R682W不能上調NF -κB信號。盡管NF-κB激活可能是炎癥性疾病發病一種常見的機制，但是在散發PRP病例中CARD14基因突變少見，因此可能是另外機制引起NF-κB信號通路的激活。

1.2生化代謝和內分泌異常 Kamata等［7］研究發現，與正常皮膚比較，PRP皮損中博來霉素水解酶、半胱氨酸蛋白酶、半胱天冬酶14和鈣蛋白酶I表達降低。博來霉素水解酶一種中性半胱氨酸蛋白酶，在哺乳動物中廣泛表達，皮膚表面含量最高。Tanriover等［8］報道1例PRP合并繼發性甲狀旁腺功能亢進，血清中甲狀旁腺激素顯著升高和血鈣降低，此外還有IgA kappa副球蛋白血癥、貧血和血沉增加。甲狀旁腺激素升高考慮由意義未明的單克隆免疫球蛋白病所致。Franzotti等［9］報道1例PRP合并亞臨床甲狀腺機能減退，給予左旋甲狀腺素50 μg/d和保濕劑外用，30天后皮損顯著改善。提示甲狀腺激素缺乏可能與某些PRP發病有關。甲狀腺激素缺乏可能抑制胡蘿卜素轉化為維生素A。

1.3免疫反應 已經報道PRP與自身免疫性疾病相關，包括甲狀腺炎、關節炎、肌炎、重癥肌無力和白癜風。免疫功能失調可能在PRP發病機制中起作用。Alcalá等［10］報道1例PRP患者合并皮肌炎和彌漫性系統性硬化癥。患者為10歲女孩，開始表現為背部、肘膝多發性紅色斑塊，伴有毛囊性丘疹和掌跖部橙紅色角皮癥，皮損組織病理證實為PRP，患者口服阿維A后皮損改善。6個月后出現眼瞼紫紅色斑和指關節、肘部鮮紅色-紫紅色丘疹，而且全身皮膚彌漫性變緊硬化。Iraji等［11］報道1例PRP，患者在接觸白云石后發病，推測白云石可能誘發異常免疫反應。白云石被朗格漢斯細胞吞噬后抗原提呈給淋巴細胞，釋放淋巴因子，從而引起炎癥反應。López-Ferrer等［12］報道1例由光動力治療誘發的PRP，患者為62歲男性，患有額部日光性角化癥，使用光動力治療1周后右面、頸、軀干上部出現暗紅色鱗屑性斑塊，此后皮損逐漸增多融合，經過組織病理學檢查診斷為PRP。光動力治療誘導TNF-α、IL-1和IL-6產生可能與激發PRP有關。Zhang等［13］對2例PRP皮損和皮損周圍正常皮膚進行TNF-α mRNA定量檢測，結果發現皮損部位的TNF-α mRNA顯著升高。

1.4腫瘤 副腫瘤性PRP罕見，可以發生于實體器官和血液系統惡性腫瘤。Vitiello等［14］報道1例89歲女性患有PRP，此后被診斷患有結腸腺癌。手術切除結腸腫瘤后患者全身皮損明顯好轉，1個月后全身皮損完全消退，因此認為該例PRP發病與胃腸道惡性腫瘤有關。Bell等［15］報道 1例PRP，可能存在血管緊張素轉化酶抑制劑和黑素瘤兩種誘發因素。

2　治療

PRP對患者的生活質量產生明顯的影響，然而臨床治療較為棘手。一線治療藥物是口服維A酸、外用糖皮質激素和保濕劑。其他療法包括光療、免疫抑制劑、生物制劑、維生素D3衍生物、鈣調磷酸酶抑制劑等。

2.1維A酸類藥物 Marrouche等［16］回顧分析32例 PRP（I型15例，II型1例，III型9例，IV型6例，1例患者不符合任何一型）。所有患者均采用異維A酸或阿維A治療，結果均反應良好。Eastham等［17］報道7例I型PRP，口服阿維A酸治療，其中4例50 mg/d，3例25 mg/d，結果5例皮損顯著好轉，2例皮損部分好轉。Amann等［18］報道5例I型PRP患者，年齡55～80歲，均口服阿利維A酸30 mg/d，經過4～8周后4例患者反應良好，PASI積分顯著降低，平均降低71%。阿利維A酸是兩種細胞核內維A酸受體RAR和RXR的泛激動劑。體外研究顯示，該藥物與RAR的親和力高于RXR，可以抑制一氧化氮和前炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-12P40的合成。2.2 TNF-α拮抗劑 TNF-α在PRP的發病機制中起重要作用。近10余年來生物制劑開始應用于PRP的治療。Guedes等［19］報道1例PRP，患者開始口服異維A酸和外用丙酸氯倍他索無效，改用依那西普25 mg，皮下注射，每周2次，治療2個月后臨床癥狀改善，3個月后皮損消退。該患者完成9個月治療，病情未復發。Adnot-Desanlis等［20］報道4例PRP，患者年齡29～57歲，病程6～122周，其中3例患者口服阿維A治療，結果療效差，耐受性不好。使用英夫利昔單抗治療，第1天、第15天和第6周劑量為5 mg/kg，以后每6周治療1次。結果所有患者在平均治療9.5周后病情改善，平均治療37.5周病情完全緩解。患者共接受平均10次英夫利昔單抗注射治療。在59.5周后隨訪皮損未復發。治療后患者血清中TNF-α、IL -17、CXCL-10水平顯著降低，而IL-23水平升高恢復至正常水平。Mattox等［21］報道1例60歲PRP男性患者，應用英夫利昔單抗5 mg/kg，治療1年病情無好轉，逐漸增加劑量至10 mg/kg，每5周1次，結果病情完全緩解，以后每6周治療1次，共27個月，結果病情保持穩定，未出現不良反應。Karadag等［22］報道1例31歲女性PRP患者，病程4年，皮損表現為紅皮病樣改變，既往口服維A酸、NB-UVB、PUVA和甲氨蝶呤等治療，病情一直未改善，遂改用英夫利昔單抗靜脈注射治療，第1天、第15天和第6周劑量為5 mg/kg，以后每8周治療一次，總療程1年。經過2次治療后全身皮損幾乎完全消退，停藥后隨訪2年皮損未復發。

Bravo等［23］報道1例PRP患者，開始口服糖皮質激素和抗組胺藥物無效，改用阿維A 50 mg/d和外用保濕劑治療3個月，皮損略有好轉，肝酶升高，遂改用阿達木單抗皮下注射，首次劑量80 mg，以后每2周給予40 mg，在治療第4周紅皮病基本消退，掌跖角化顯著好轉。患者完成7個月治療，病情未復發。Ivanova等［24］報道1例I型PRP，患者為37歲女性，開始使用NB-UVB照射和外用糖皮質激素治療幾周無效，后聯合阿達木單抗治療，首次劑量80 mg，1周后改為40 mg，以后每2周40 mg，連續治療8個月。治療4周后皮損消退，停用光療，第14周病情復發。再次予以光療和外用糖皮質激素，第16周皮損消退。經過8個月治療，停用阿達木單抗，繼續外用藥物治療，隨訪2個月，病情未復發。

優特克單抗是針對IL-12和IL-23共同亞單位P40的單克隆抗體。IL-12和IL-23可激活NF-κB通路，在家族性PRP中，該通路發生異常活化，因此阻斷IL-23可能有助于 PRP的治療。Di Stefani等［25］報道1例31歲PRP男性患者，先后口服環孢菌素（5 mg/kg·d）8周、阿維A（50 mg/d）3個月、靜脈注射甲氨蝶呤（每周7.5～10 mg）6周以及外用藥物（糖皮質激素、維生素D類似物和角質剝脫劑），皮損一直未改善。遂改用優特克單抗，首次劑量和第4周劑量均為45 mg，以后每3個月給予一次。在首次用藥后4周內患者紅斑、瘙癢和甲損害顯著好轉。在治療3次后病情完全緩解。此后優特克單抗治療維持64周。未發生任何不良反應。每年用藥4次，給患者工作和社交生活質量影響小，患者治療依從性且患者的瘙癢和全身皮損改善迅速，耐受良好。Eytan等［5］報道1例57歲荷蘭男性PRP患者，其父親、妹妹和女兒均受累。該患者使用多種療法包括外用糖皮質激素、維A酸、甲氨蝶呤、益賽普，均無明顯或持久的臨床療效。給予患者優特克單抗每次90 mg治療，每8周1次，病情顯著好轉，無任何不良反應。隨訪36個月，病情持續改善。Chowdhary等［26］報道1例I型年齡52歲非裔美國女性PRP患者，采用阿維A、米諾環素、潑尼松、甲氨蝶呤、NB-UVB、丙酸氯倍他索及保濕劑等治療8年，病情未改善，改用優特克單抗90 mg皮下注射，4周后重復治療1次，以后每3個月給藥1次，結果8周內全身皮損明顯消退。

由于TNF-α拮抗劑在一些PRP病例的治療中顯示良好的臨床療效和安全性，因此，臨床上對于病情頑固難治的PRP或不能耐受系統使用維A酸或免疫抑制劑的患者推薦使用該類藥物。

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（收稿：2015-06-18 修回：2015-07-27）

Update of study in pityriasis rubra pilaris

ZENG Lei，FU Liying，WANG Peiguang.
Department of Dermatology and Venerology，the First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230022，China
Corresponding author：WANG Peiguang，E-mail：wpg2370@163.com

Pityriasis rubra pilaris is a rare erythematous squamous disorder.Genetics，abnormality of biochemical metabolism and endocrine，immune reaction，malignancy，drug and infection may be involved in the pathogenesis of the disease.The treatment included oral retinoids，topical corticosteroids and emollients，and TNF-α antagonists.The etiology，mechanism and treatment were reviewed in this paper.

pityriasis rubra pilaris；TNF-α antagonist

王培光，E-mail：wpg2370@163.com

安徽醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，合肥，230022