從腎論治腦小血管病

孟勝喜，霍清萍

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從腎論治腦小血管病

孟勝喜，霍清萍

上海交通大學附屬第六人民醫院(上海 200233)

摘要：隨著人口老齡化的加劇，腦小血管病(CSVP)的發病率也將越來越高。歷代中醫文獻和當代中醫各家大多認為“腎虛”是腦小血管病的病機關鍵，并認為“從腎論治”是治療該病的主要法則。本文從中醫學、現代醫學對腎與腦關系的認識以及從腎論治CSVD的現代研究等方面論述了從腎論治是治療腦小血管病的基本治法。

關鍵詞：腦小血管病；從腎論治；基本治法；中風

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指腦小的穿支動脈和小動脈(直徑40 μm～200 μm)、毛細血管、小靜脈的病變導致臨床、認知、影像學及病理表現的綜合征[1]。臨床上，CSVD可表現出以有/無癥狀性卒中、執行功能障礙和總體功能下降為特征的血管性認知功能障礙以及影像學腔隙性腦梗死、腦白質變及腦微出血[2]。卒中、癡呆、老齡化被認為是最常見的CSVD發病危險因素[3]。在西方國家，CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右[3]。目前西醫對CSVD尚無特異性治療，療效也往往不能令人滿意[4]。隨著人口老齡化的加劇，CSVD的發病率也將越來越高，盡快探討并建立CSVD防治的有效方法是一項迫切任務和嚴重挑戰[5]。在中醫古代文獻中并未記載腦小血管病的病名，但是根據其癥狀及臨床特點，可將其歸于“中風”“眩暈”“癡呆”“呆病”等范疇。《靈樞·經脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。《靈樞·海論》：“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。 《內經精義》：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經。益腎生精化為髓，而藏于腦”。 《靈樞·口問》：“若腎精虧虛，無以化髓充腦，則腦轉耳鳴、善忘遲滯、呆鈍愚笨”。《醫林改錯》：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。因而五臟之中的腎與本病的關系尤為密切。

1祖國醫學對腎與腦關系的認識

1.1化生關系“腎主骨生髓”(《素問·陰陽應象大論》)，“腦為髓之海”(《靈樞·海論》)。腎與腦的關系主要包括腎、髓、腦，腎主藏精，精化生髓，髓聚為腦[6]。“腎充于腦”，腎精充養于腦，是腦的形成、發育及功能發揮的物質基礎[7]。《醫學衷中參西錄》：“腦為髓海，乃聚髓之處，非生髓之處，究其本源，實由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成，緣督脈上升而貫注于腦”。髓之生成皆由腎精所化，脊髓上行于腦，泌其津液以潤養腦髓。所以，腎氣是否強健，腎精是否充盈與腦髓有著密切的關系[8]。

1.2結構、經絡相連腎主骨生髓，腦為髓海，髓的上行匯聚部分為腦，腦髓的下行延伸部分為脊髓，故而腦髓一體。從經絡結構上看，腎通過經絡與膀胱形成表里關系，腎又通過足太陽膀胱經和督脈上連于腦。督脈的循行路線與腦、腎密切聯系。足太陽膀胱經循行將腦與腎經脈相連[9]。可見，腦與腎在結構上是通過脊髓、經絡緊密相連的。因而，腦和腎，在表通過督脈和足太陽膀胱經相關；在內通過精、髓相互聯系。張俊龍[10]按身形應九野，認為腦和腎恰好構成了人體之子午線，腦和腎是腦和臟腑間關系最為密切的，“腦-督脈-腎”所構成的子午線，是人體生命活動之根本。

1.3升降互濟關系腎腦之間存在著升降互濟關系。腦居于上，由髓海匯聚而成，為“諸陽之會”；腎在下焦，主骨生髓，為先天之本。腦為“髓海”“神明之府”。因髓的生成靠腎中精氣之滋養，腎中精氣旺盛，則髓海充盈，神志清明；腎之陰水上潤腦竅，故水火既濟。腎之水液的氣化代謝也需腦的升提和固攝。如腎精不足，腦髓不化，則神明不清，智力發育不良。如腦之神志障礙，升提、固攝作用減弱，則腎之氣化下降，州都失司，大小腸失固。腎陰不足，風陽上亢，則為眩暈、中風；腎陽不足，陽虛無法制水，水液上犯，腦轉耳鳴，腦竅失空[11]。

2現代醫學對腎與腦關系的認識

腎精源于父母生殖之精。父母生殖之精結合而成的受精卵，這即是全能干細胞，因而先天之精包括全能干細胞內的全部遺傳物質及其蘊藏的種屬特異的發育信息。生髓功能與骨髓腔內骨髓干細胞及腦髓中神經干細胞相關[12]。在分布和功能等方面胚胎干細胞和先天之精非常相近。腎精是腦形成的物質基礎，胚胎干細胞可以誘導出神經板、分化為所有神經細胞[13]。由此看來，“腎與腦的關系”和“胚胎干細胞與神經細胞的關系”有諸多相似之處，神經干細胞和腎精的關系非常密切[14]。

現代醫學研究發現，腎缺血再灌注損傷可引起心、肝、肺、腦等多器官損傷，而腦組織是最易受影響的器官[15]。目前通過實驗已經

證實，腎缺血再灌注導導致腦損傷，腦損傷可降低胱硫醚-β-合成酶的活性，減少硫化氫的生成。胱硫醚-β-合成酶和硫化氫對保護腦的作用減弱，從而加重了腦損傷。因而，腎與腦的關系非常密切[16]。

3CSVD以腎虛為本

《內經》認為“內虛邪中”，《素問·脈解篇》：“內奪而厥，則為喑扉，此腎虛也”。《靈樞·刺節真邪篇》：“虛邪偏客于身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯”。隋·巢元方在《諸病源候論·風病諸候上·偏風候》強調了本病由于正氣不足，感受風邪，經脈閉阻，瘀塞不通，氣血不暢，筋脈失養所致。《太平圣惠方·卷第二十·治癱緩風諸方》：“肝腎久虛，氣血不足，腠理疏泄，風邪易侵”。因而本病的發生和真氣不足、腎虛有著密切關系。金元以降，劉河間提出“腎水虛衰”之說。朱丹溪認為本病為“精血衰少，水不涵木”所引起。明·張景岳強調“內傷積損”是導致本病的根本原因。葉天士認為本病是由于水不涵木，肝陽上亢，陽氣失所御制，亢盛而生肝風所致。本病的本虛為腎虛氣弱。腎虛，精氣不足，無力生髓充腦，造成腦髓失充，腦之生理功能無法得到發揮，從而發生本病[17]。由此看來，腎虛是本病的主要病機。

本病好發于中老年人。中年之后，元氣漸衰，五臟不榮，腎氣虧虛，精水日涸，髓海空虛，腦之虛火上擾，加之腦之氣街渾濁不通，腦絡失養而萎縮，致使腦絡血澀不暢，瘀阻而為本病。

4從腎論治CSVD的現代研究

4.1保護神經元補腎中藥可提高自然衰老大鼠海馬CA1區神經細胞Bcl-2基因表達，降低Bax基因表達，從而減少海馬神經細胞凋亡，進而改善海馬功能，延緩衰老[18]；也可以提高腦內神經生長因子含量，糾正衰老大鼠神經生長因子(NGF)和神經營養素NT3及其受體表達的減少[19]；還可以在提高亞急性衰老大鼠慢性腦缺血后腦源性神經營養因子(BDNF)蛋白表達的同時，提高血管內皮生長因子(VEGF)含量，促進血管的新生和神經細胞的分化，從而有益于受損的神經元形態和功能恢復[20]。此外，在血管性癡呆(VD)小鼠模型中，補腎中藥可明顯提高腦組織BDNF和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)含量[21]。

4.2抗氧化補腎中藥可以降低血清丙二醛(MDA)，升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，即清除自由基，提高機體的抗氧化能力，改善腦缺血癥狀[22]；也可以增強血管性癡呆大鼠學習記憶力能力和提高腦內皮層、下丘腦、海馬、紋狀體部SOD活性及降低過氧化脂質(LPO)含量[23]，還可以提高D-gal致衰老大鼠肝組織中SOD、過氧化氫酶(CAT)的活性[24]，下調老年大鼠皮質基因組DNA中8-羥基-2’-脫氧鳥苷(8-OH-dG)水平，從而保護基因組正常的轉錄和表達[25]，拮抗自由基損傷，提高腦電圖幅值以及血清SOD活性，降低腦含水量和腦組織MDA含量，改善NO代謝，從而對腦缺血損傷有一定的保護作用[26]。

4.3抑制炎性因子表達補腎中藥的有效部位能明顯改善因缺血所致神經行為功能缺失，其生物堿和苷可分別顯著抑制髓質部位白細胞介素-1β(IL-1β)蛋白表達及皮質區細胞間黏附分子-1(ICAM-1)蛋白表達[27]，降低血管性癡呆(VD)模型大鼠腦組織促炎因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、ICAM-1、血管細胞間黏附分子 - 1(VCAM -1)、E-選擇素、P-選擇素的含量，減輕缺血再灌注損傷[28]，降低亞急性衰老大鼠慢性腦缺血后腫瘤壞死因子、P-選擇素的表達，這也提示抗炎可能是補腎中藥治療腦缺血的機制之一[29]；抑制白細胞介素-6(IL-6)介導的腦組織損害作用，提高轉化生長因子水平，保護腦組織[30]。

4.4抑制神經細胞Ca2+超載補腎中藥含藥血清可以抑制細胞Ca2+內流，平衡控制細胞內Ca2+濃度；對Aβ25-35引起神經母細胞瘤和神經膠質瘤雜交的NG108-15細胞骨架解聚、細胞變性等有保護作用，可以部分保護Aβ25-35誘導的細胞凋亡[31]，升高急性腦缺血老年大鼠腦組織內Ca2+-ATPase的活性，從而降低腦組織內Ca2+超載，改善腦缺血損傷時神經細胞的病理改變[32]。

4.5調節乙酰膽堿、谷氨酸及單胺類神經遞質的含量在多種神經退行性疾病模型中，補腎中藥被證實有降低腦內膽堿酯酶(AchE)活性、提高乙酰膽堿轉移酶(ChAT)活性、提高乙酰膽堿(Ach)含量[33]。在多種衰老動物模型中，補腎中藥方可通過降低衰老大鼠腦組織單胺氧化酶(MAO)的表達、提高單胺類神經遞質含量而發揮抗腦老化的作用[34]。VD動物實驗也證實，補腎中藥可以顯著降低動物腦組織單胺氧化酶含量[35]。

4.6下調淀粉樣前體蛋白基因表達常用補腎中藥如淫羊藿、女貞子、補骨脂的有效成分淫羊藿苷、齊墩果酸、補骨脂素可以下調淀粉樣前體蛋白基因的相對表達量來防治老年性癡呆[36]。采用“補腎生精”的方法治療“癡呆”“善忘”，在延緩和控制疾病的發展上有一定的療效[37]。補腎中藥具有改善缺血再灌注腦損傷小鼠學習記憶功能及減輕缺血再灌注后海馬神經細胞凋亡的作用[38]。

4.7促進神經細胞軸突的再生、神經干細胞的增殖分化江愛娟等[39-41]通過一系列動物實驗研究證實補腎中藥可以通過增加缺血側側腦室下區Nestin、缺血半暗帶區神經元特異性烯醇化酶(NSE)數量、增強膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)的表達，促進局灶性腦缺血后神經干細胞的增殖分化；促進缺血半暗帶BDNF和 bFGF的表達，抗腦缺血后損傷，有利于腦缺血后神經功能的恢復；促進皮質腦缺血半暗帶梗死周邊區生長相關蛋白-43(GAP-43)和突觸素(Syp)表達，有利于腦缺血后突觸重塑和神經細胞軸突的再生，促進神經功能恢復。補腎中藥可以通過減輕缺血半暗帶區神經細胞突觸損傷或促進神經細胞突觸再生，提高中樞神經系統可塑性，抗腦缺血損傷[42]，增強缺血側腦組織額頂葉皮質Hes-1和Hes-5的表達[43]，增加缺血側腦組織額頂葉皮質Math-1和Mash-1表達，促進局灶性腦缺血后內源性神經干細胞的增殖分化[44]，降低缺血半暗帶Notch-1、Jagged 1蛋白的表達，抑制Notch信號轉導通路，從而改善腦組織損傷[45]。

5補腎培元為CSVD的治本之法

治療本病，需以補腎培元為基本大法，佐以活血、化痰、通絡等。腎精得補，髓海得濟，腦神榮養，神機復靈。現代醫家在臨床中進行了觀察和驗證。例如楊濤等[46]認為CSVD致病機制是以氣血不足、腎精虧虛、髓海失養為本，以氣滯血瘀、脈絡痹阻為標。故以補腎益髓、化瘀通絡為治法。他所用的補腦膏即以此為組方原則。他在臨床治療CSVD伴發非癡呆血管性認知功能損害40例病人中發現，補腦膏聯合尼莫地平治療的療效要優于單獨應用尼莫地平治療者，差異有統計學意義。目前我們課題組基于補腎培元治法，運用穩消Ⅲ方治療腦小血管病，取得了很好的臨床療效。

6結語

腎與腦密切相關，腎虛是CSVD的病機關鍵。近年來從腎論治成為治療CSVD的主要法則，不僅有其充分的中醫理論根據和臨床療效的驗證，而且有著現代實驗研究的支持。補腎培元為其治療大法，并應貫穿治療始終。補腎方藥治療作用是通過多途徑、多靶點實現的，這也符合CSVD是多因素、多環節致病的特點。在CSVD的治療中不僅要辨證論治，洞察疾病的本質，還應辨證和辨病相結合，治病和防病相結合，三因治宜、具體情況具體分析，這樣才能取得滿意的療效。

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(本文編輯郭懷印)

基金項目：上海市科委中醫類引導項目(No.15401933300)；上海市衛計委項目(No.YSNXD-YL-YSZK013)

通訊作者：霍清萍，E-mail：huogingping-005@163.com

中圖分類號：R743R255.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.019

文章編號：1672-1349(2016)11-1242-05

(收稿日期：2015-12-22)