抑癌基因在皮膚病中研究進展

陳麗 黨寧寧★

抑癌基因在皮膚病中研究進展

陳麗 黨寧寧★

腫瘤抑制基因（Tumor suppressor genes， TSGs）或稱抑癌基因，是可以保護細胞避免單個事件或多重事件導致癌癥發生的基因。當這些基因突變時，細胞可能向癌變發展。近年來研究表明，TSGs在不同類型的皮膚病變發生、發展中起到至關重要的作用。本文中，作者結合國內外新近研究成果，對TSGs在皮膚病研究中的進展做一綜述。

1 TSGs的功能

TSGs存在的最早依據來源于細胞融合實驗，即腫瘤細胞與正常細胞融合后失去致癌能力，現在一般是指對細胞生長、增殖和分化具有負調節作用的一類基因。根據功能，主要包含以下幾類：（1）原癌基因及其產物的負調控因子。（2）DNA修復酶。（3）細胞周期抑制因子。（4）促細胞凋亡因子。TSGs所編碼的蛋白質一般具有以下功能：（1）對細胞周期的抑制作用。（2）促進細胞凋亡。（3）同時執行兩個功能。首先，TSGs抑制細胞周期維持關鍵基因的表達，從而有效抑制細胞分裂。第二，TSGs可在DNA損傷的時候阻止細胞周期。即如果細胞中存在DNA損傷，抑癌基因則阻止細胞分裂。如果DNA損傷可以被修復，細胞周期則繼續。第三，如果損傷不能修復，TSGs啟動細胞凋亡（程序性細胞死亡）。第四，某些TSGs調控細胞粘附，并防止腫瘤細胞擴散［1～11］。第五，DNA修復蛋白也通常被歸類為TSGs蛋白，這些基因突變也會提高癌癥風險；例如以下突變：遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），1型多發性內分泌瘤病（multiple endocrine neoplasia type 1 ，MEN-1 syndrome），腺瘤性結腸息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）以及 p53等［12～14］。

2 TSGs和疾病

TSGs正常功能的缺失能夠誘導皮膚癌的發生［1～5］。由突變的TSGs激活的細胞內信號轉導在各種惡性腫瘤中起關鍵作用［15，16］。在皮膚醫學中，這類突變已在黑素瘤、基底細胞癌（BCC）和鱗狀細胞癌（SCC）中得到確認。目前已發現716種人類抑癌基因（其中637種編碼和79中非編碼基因），628種小鼠抑癌基因和567種大鼠抑癌基因［1～7］。目前認為如果單個等位基因可以編碼野生型抑癌基因，即可執行正常的功能，即大多數人類抑癌基因是隱性的；說明兩個等位基因必須同時突變才會使細胞易發腫瘤。抑癌基因常通過執行細胞周期抑制因子和細胞凋亡激活因子功能起作用：（1）中斷細胞周期。（2）阻止細胞分裂。（3）在DNA損傷被修復前停滯細胞周期。（4）如果DNA損傷不能被修復則誘導細胞凋亡。（5）促進細胞粘連和接觸抑制。以上功能均可阻止腫瘤細胞發生、入侵和轉移。

3 皮膚病中的TSGs

3.1 皮膚中的某些重要的TSGs PTEN （Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10），發現在多個腫瘤類型，包括多發性錯構瘤綜合征在內的癌癥傾向綜合癥中的純合子突變，鑒定為抑癌基因［17］。PTEN已成為人類癌癥中最常突變和缺失的基因之一，包括人類皮膚癌。突變或缺失引起的PTEN功能損傷已在多達70%的黑素瘤細胞系中檢測到，PTEN的轉錄后沉默也已在30%～40%的惡性黑素瘤中得到證實［17，18］。p16INK4A蛋白也是一種TSGs編碼蛋白。其在黑素瘤中miRNAs的轉錄后調控中起重要作用［19］。另一個TSGs在皮膚中重要性的例子是成視網膜細胞瘤易感基因（The retinoblastoma susceptibility gene，pRB）編碼的蛋白和p53蛋白［20］。pRB的功能類似于剎車制動，阻止細胞退出G1期；而p53蛋白是一種轉錄因子，主要功能是作為細胞周期檢查點的成員，控制細胞是否進入和通過S期。

基底細胞痣綜合癥（basal cell nevus syndrome，BCNS）是由PTCH基因突變引起的，后者是一種TSG，位于人類染色體9 q22.3［21］。在塞澤里綜合征（Sézary syndrome，SS） 中，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， alpha-induced protein 3，TNFAIP3）的單等位基因和多等位基因缺失已經確定［22］。最近，大鼠母親/DPP同源物4（mothers against decapentaplegic/DPP homolog 4，Smad4）基因突變已被認為是邁爾綜合征（Myhre syndrome，MS）的起因［23，24］。

此外，與皮膚狀態相關的TSGs還包括主要與腎母細胞瘤、I型神經纖維瘤（neurofibromatosis type I，NF-1）、中樞神經系統血管瘤綜合癥（von Hippel-Lindau，VHL）有關的基因［25～27］。

3.2 皮膚癌中TSGs的潛在治療作用 最近，越來越多的證據表明，TSGs在皮膚癌癥對各種化療藥物的不同反應性中發揮重要作用。同時基于抑癌基因致病機理研究已經產生了眾多新的靶向療法［17，18，28］。例如在黑素瘤中，利用小分子抑制劑以突變型絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶B-Raf （serine/ threonine-protein kinase B-Raf，BRAF）為靶點的治療［29，30］；以及在BCCs中，利用抑制劑以刺猬信號通路（hedgehog signaling pathway，Hh）為靶點等［31，32］，均十分引人關注。

3.3 TSGs的遺傳突變和獲得突變 某些家族性癌癥綜合癥中存在TSGs的遺傳異常［33］。大約有5%～10%的癌癥是遺傳性疾病。遺傳性TSGs突變的例子較多，并且更多的例子每年均被發現［24］。大多數癌癥是由DNA損傷引起的，這些被稱為獲得性或體細胞突變。獲得性突變由環境中的輻射和/或毒素等因素引起［34，35］。然而，對于大多數獲得性突變而言并不能確定具體原因。與遺傳突變不同，獲得性突變開始于個體的一個細胞中，并僅存在于該細胞的子細胞中。因此，其不存在于個體的每個細胞中，也不能遺傳給下一代。

4 結論

TSGs與人類癌癥關系還包括APC、分化抗原95（cluster of differentiation 95，CD95）、抑癌蛋白5（suppression of tumorigenicity 5，ST5）、Yippee-like 3（YPEL3）、抑癌蛋白7（suppressor of tumorigenicity protein 7，ST7）、抑癌蛋白14（suppressor of tumorigenicity 14，ST14）等，更多的TSGs被證明與皮膚病的發生和發展相關，這就為皮膚癌的治療和預防方法提供了新的方向。但這些基因相關的致病機理以及臨床轉化還在進一步探索中，其作為治療靶標的可能性也將成為深入研究的焦點。

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