免疫營養(yǎng)在食管癌術(shù)后應(yīng)用進(jìn)展

羅湘玉（綜述） 郭家龍 張軍（審校）★

免疫營養(yǎng)在食管癌術(shù)后應(yīng)用進(jìn)展

羅湘玉（綜述） 郭家龍 張軍（審校）★

惡性腫瘤患者多伴有營養(yǎng)不良和免疫功能低下。根據(jù)已有報(bào)道，患有消化道惡性腫瘤的住院患者中，存在營養(yǎng)不良的發(fā)生率＞30%［1］。食管癌患者術(shù)前常有進(jìn)食梗阻、進(jìn)食量減少，而且常導(dǎo)致不同程度的營養(yǎng)不良及免疫功能低下，術(shù)后長時(shí)間禁食及手術(shù)創(chuàng)傷進(jìn)一步加重負(fù)氮平衡，使原有的營養(yǎng)不良及免疫功能低下進(jìn)一步加重，因而易出現(xiàn)感染及吻合口瘺等并發(fā)癥。因此，及時(shí)、合理、充分的營養(yǎng)支持，對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥及腫瘤的預(yù)后改善具有重要意義。免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)支持（簡稱“免疫營養(yǎng)”）是近年來腸內(nèi)營養(yǎng)研究的熱點(diǎn)之一［2］，現(xiàn)將其在食管癌患者術(shù)后的應(yīng)用做一綜述。

1 免疫營養(yǎng)支持

免疫營養(yǎng)（immunonutrition）支持是指在標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加一些特異性免疫營養(yǎng)物質(zhì)，不但改善腫瘤患者的營養(yǎng)，而且發(fā)揮改善免疫機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)的作用。目前研究及應(yīng)用較多的免疫營養(yǎng)物質(zhì)有：谷氨酰胺（glutamine， Gln）、精氨酸（arginine， Arg）及ω-3脂肪酸等免疫物質(zhì)。研究表明［3］，將免疫營養(yǎng)支持應(yīng)用于腫瘤患者，可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和酶表達(dá)，激活粒細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的增殖，因此不僅有改善腫瘤患者營養(yǎng)、免疫及生活質(zhì)量的作用，在一定程度上也可以起到延長腫瘤患者生存期的作用。

1.1 Gln Gln是體內(nèi)含量最豐富的游離氨基酸，約占細(xì)胞內(nèi)游離氨基酸總量的＞50%。作為糖原合成的刺激物，其可以降低血糖；提高生長因子和胰島素水平，通過以上各種機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤患者的代謝率。Gln還能促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞增殖從而維護(hù)腸屏障功能的完整，防止腸黏膜萎縮、保持其通透性增加、減少腸道細(xì)菌移位、降低腸源性感染的發(fā)生；另外也可維持分泌性免疫球蛋白（SIgA）的水平，并維持腸相關(guān)淋巴組織的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而增強(qiáng)免疫力［4］。

1.2 Arg Arg也是一種條件必需氨基酸，其可以促進(jìn)具有合成作用激素的釋放和維持氮代謝的平衡，并且具有免疫刺激和胸腺刺激作用。Arg的營養(yǎng)支持作用主要是增加機(jī)體內(nèi)氮的正平衡；促進(jìn)肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成；控制蛋白質(zhì)的更新；改善機(jī)體氮平衡，提高機(jī)體免疫功能。Arg 還具有對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)作用，此外，Arg能提高機(jī)體在手術(shù)、創(chuàng)傷、腫瘤等病理情況下血液中 IgE、IgC的濃度，發(fā)揮改善機(jī)體的體液免疫功能，其潛在機(jī)制可能是通過改善氮平衡，尤其是功能性蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮作用的［5］。

1.3 ω-3脂肪酸 ω-3可抑制亞油酸轉(zhuǎn)變成花生四烯酸，同時(shí)ω-3可取代細(xì)胞膜磷脂中的ω-6，降低前列腺素、白三烯的生成，從而減少促炎因子的產(chǎn)生，降低超敏反應(yīng)發(fā)生率，有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，減少內(nèi)毒素移位等。因此ω-3是腸內(nèi)免疫營養(yǎng)劑中的關(guān)鍵成分。存在營養(yǎng)不良的腫瘤患者中，在圍手術(shù)期使用含ω-3脂肪酸的免疫EN制劑，有助于促進(jìn)傷口愈合，減少并發(fā)癥，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，縮短住院周期，延長無病生存時(shí)間［6］。已有的研究表明［7］，使用ω-3脂肪酸有利于提高腫瘤患者機(jī)體的免疫功能，與腫瘤患者預(yù)后有正相關(guān)性。

1.4 核苷酸 核苷酸參與體內(nèi)所有細(xì)胞的代謝活動(dòng)，當(dāng)其缺乏或供給不足時(shí)，快速增殖的腸黏膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖程度均相應(yīng)減少，出現(xiàn)明顯的免疫抑制，易出現(xiàn)細(xì)菌易位，機(jī)體抗病毒和細(xì)菌感染能力明顯降低。在應(yīng)激狀態(tài)下，補(bǔ)充外源性的核苷酸可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，恢復(fù)在高分解狀態(tài)下蛋白質(zhì)缺乏而引起的免疫功能喪失。Fanslow等［8］比較喂以含或不含核苷酸飲食的小鼠的免疫反應(yīng)及其對(duì)念珠菌的易感性結(jié)果，發(fā)現(xiàn)攝入無核苷酸飲食組的小鼠在真菌感染后的免疫反應(yīng)能力較差，其生存時(shí)間顯著縮短。

2 免疫營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)

惡性腫瘤患者除營養(yǎng)不良外，還可以同時(shí)伴有免疫功能低下，表現(xiàn)在細(xì)胞免疫功能缺陷，機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力減退，同時(shí)手術(shù)可削弱機(jī)體的免疫應(yīng)答能力，通常采用以下細(xì)胞免疫和體液免疫的指標(biāo)來對(duì)免疫營養(yǎng)的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.1 細(xì)胞免疫指標(biāo) 淋巴細(xì)胞總數(shù)（TLC）、T淋巴細(xì)胞亞群（包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的穩(wěn)定有賴于輔助性T細(xì)胞（Th）和抑制性T細(xì)胞（Ts）兩亞群間的平衡，CD4+細(xì)胞能促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之間的平衡可通過CD4+/CD8+比值來評(píng)估，其比值可作為衡量腫瘤患者免疫抑制程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示機(jī)體免疫狀態(tài)不利［9］。

2.2 體液免疫指標(biāo)（IgG、IgM、IgA） 約70%～80%的免疫球蛋白（Ig）是在胃腸道中產(chǎn)生的，其大部分來源于腸上皮相關(guān)淋巴組織（GALT）。已有研究表明，給予充足腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的動(dòng)物模型能良好的維持黏膜GALT和IgA的水平。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者術(shù)后，IgG、IgM、IgA水平等均有不同程度的下降，提示體液免疫功能受到抑制［10］。

3 食管癌術(shù)后營養(yǎng)支持

近年，腸內(nèi)營養(yǎng)（Enteral Nutrition，EN）越來越受重視，并逐漸被人們所接受。研究表明［11］，胃功能于術(shù)后1～2d基本恢復(fù)正常，大腸功能于術(shù)后3～5d可恢復(fù)正常，而小腸的蠕動(dòng)消化、吸收功能在術(shù)后幾小時(shí)即可恢復(fù)正常，這是術(shù)后早期EN的實(shí)施的理論依據(jù)。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，食管癌術(shù)后與其他胃腸道手術(shù)一樣，由于麻醉、創(chuàng)傷的影響，腸道會(huì)有3d左右的腸麻痹期，正常的腸道功能受到影響，阻礙小腸的消化吸收功能。實(shí)際上，小腸的蠕動(dòng)和腸鳴音在腹部手術(shù)后2h即已恢復(fù)；術(shù)后胃腸道麻痹僅局限于胃和結(jié)腸，術(shù)后6～12h小腸能接受營養(yǎng)物質(zhì)的輸入。因此，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的前提下，食管癌術(shù)后患者6～12h即可實(shí)施EN支持。另外，早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)也可以減少食管癌術(shù)后一些致命性并發(fā)癥，例如吻合口瘺、嚴(yán)重肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率［12］。

4 免疫營養(yǎng)在腫瘤患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

目前研究表明，免疫營養(yǎng)支持對(duì)于腫瘤患者，能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和酶表達(dá)，激活粒細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的增殖，可以改善營養(yǎng)、免疫及生活質(zhì)量，并可延長生存時(shí)間。但營養(yǎng)支持除能改善患者營養(yǎng)狀況，也有促進(jìn)腫瘤生長的危險(xiǎn)。Kemen等［13］對(duì)腫瘤患者進(jìn)行術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)，證實(shí)其能顯著改善患者的免疫反應(yīng)和幫助克服術(shù)后的免疫抑制。Matsuda等［14］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者術(shù)前接受免疫營養(yǎng)，可以糾正T細(xì)胞群失衡，改善患者的免疫狀況，可能有助于此類患者的臨床轉(zhuǎn)歸。相反，Lobo等［15］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌灶切除術(shù)后早期，在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加谷氨酰胺制劑，未能改善患者的轉(zhuǎn)歸。

5 免疫營養(yǎng)在食管癌術(shù)后的應(yīng)用

有數(shù)據(jù)顯示，在一些胃腸道腫瘤患者中，圍術(shù)期使用免疫營養(yǎng)能夠減少感染相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率以及降低住院時(shí)間［16］。與一些標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)配方比較，多數(shù)免疫營養(yǎng)配方中含高比例的ω-3脂肪酸，以及精氨酸、核酸、谷氨酰胺和抗氧化物質(zhì)，這種配方具有更強(qiáng)的抗炎效果。由于這種配方成分的異質(zhì)性，因此，無法確認(rèn)何種成分起了作用。最近，Mudge等［17］針對(duì)食管癌患者中免疫營養(yǎng)劑的使用進(jìn)行研究，綜述相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，由于所研究患者數(shù)目和研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性所導(dǎo)致的數(shù)據(jù)不充分，無法得出明確的結(jié)論。而一些行上消化道手術(shù)的患者，術(shù)后給予5d的免疫營養(yǎng)可以明顯減少感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。Senkal［18］研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)配方比較，接受免疫營養(yǎng)患者的免疫系統(tǒng)能夠予以保存。另外一些相關(guān)研究則進(jìn)一步闡明了這種能夠減少并發(fā)癥的機(jī)制，Ryan等［19］證實(shí)大部分胃腸外科手術(shù)患者使用免疫營養(yǎng)后，其血漿IgG和IgM水平明顯增高，這或許能從病因?qū)W方面解釋術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥減少的原因［20］；該研究同時(shí)比較了圍術(shù)期接受免疫營養(yǎng)和常規(guī)營養(yǎng)兩組結(jié)腸癌手術(shù)患者情況，發(fā)現(xiàn)免疫營養(yǎng)組患者IL-6明顯減少，中性粒細(xì)胞吞噬功能明顯增強(qiáng)。有學(xué)者最近研究了22例食管癌患者，術(shù)后連續(xù)5d給予750ml免疫營養(yǎng)配方，并且系統(tǒng)檢測(cè)了自然殺傷細(xì)胞激活因子和Th17細(xì)胞的活力，發(fā)現(xiàn)免疫營養(yǎng)組患者中細(xì)胞介導(dǎo)的抗體相關(guān)的細(xì)胞毒作用得到顯著增強(qiáng)［21］。

而對(duì)于最適劑量，一項(xiàng)非隨機(jī)化研究比較了術(shù)前給予500～1000ml免疫營養(yǎng)劑量范圍，發(fā)現(xiàn)小劑量亦產(chǎn)生相似效應(yīng)，而相關(guān)腹瀉癥狀的發(fā)生率并未增加。另外，在針對(duì)食管癌患者術(shù)前使用免疫營養(yǎng)的一個(gè)統(tǒng)一建議形成之前，需要進(jìn)一步針對(duì)特殊成分的組分和劑量進(jìn)行深入研究。

6 展望

大量臨床試驗(yàn)研究結(jié)果充分顯示圍手術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)在防范術(shù)后感染性并發(fā)癥方面具有重要作用，提出了在手術(shù)損傷導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制狀態(tài)前即提供營養(yǎng)支持的觀念。免疫增強(qiáng)配方的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，對(duì)降低手術(shù)后期感染性并發(fā)癥的發(fā)生率具有明顯效果，而住院天數(shù)和抗生素的節(jié)省可補(bǔ)償營養(yǎng)劑的附加費(fèi)用。免疫增強(qiáng)的營養(yǎng)支持在腫瘤外科取得了較大進(jìn)展，但還存在一些尚未解決的問題：免疫營養(yǎng)基質(zhì)添加的多少對(duì)患者免疫功能的提高是否具有劑量—效應(yīng)關(guān)系，免疫營養(yǎng)對(duì)患者術(shù)后放化療耐受性的影響，以及對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，甚至預(yù)后的影響等。這些問題的解決將會(huì)使免疫增強(qiáng)的營養(yǎng)支持治療研究推向更高水平。

1 Amos Chaves M，Bo1éo-Tomé C，Monteiro-Gri11o I，et a1.The diversity of nutritiona1 status in cancer：new insights. Onco1ogist， 2010，15（5）：523～530.

2 Mabvuure NT，Roman I，Khan OA.Entera1 immunonutrition versus standard entera1 nutrition for patients undergoing oesophagogastric resection for cancer . Int J Surg，2013，11（2）：122～127.

3 K1ek S.Immunonutrition in cancer patients. Nutrition，2011， 27（2）：144～145.

4 劉海濤.免疫營養(yǎng)的臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國民康醫(yī)學(xué)，2 0 1 2，24（3）：338～339.

5 Buijs N，van Bokhorst-de van der Schueren MA，Langius JA，et a1.Perioperative arginine-supp1emented nutrition in ma1nourished patients with head and neck cancer improves 1ong-term surviva1 .Am J C1in Nutr，2010，92（5）：1151～1156.

6 桂祥，陳思曾.腸內(nèi)免疫營養(yǎng)的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（16）：2481～2483.

7 Laviano A，Rianda S，Mo1fino A，et a1.Omega-3 fatty acids in cancer. Curr Opin C1in Nutr Metab Care，2013，16（2）：156～161.

8 Fans1ow WC，Ku1karni AD，Van Buren CT，et a1.Effect of nuc1eotide restriction and supp1ementation on resistance to experimenta1 murine candidiasis .JPEN，1988，12（1）：49.

9 陳思曾，林永荃.谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)支持對(duì)結(jié)腸癌老年患者術(shù)后并發(fā)癥的影響.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，38（1）：96～97.

10 許劍民，何連齊，吳新華，等.胃腸道腫瘤患者術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持.中華消化雜志，2005，25（1）：19～22.

11 Baskin WN.Advances in entera1 nutrition techniques. American Joura1 of Gastroentero 1ogy， 1992， 87（11）： 1547～1553.

12 Fujita T，Daiko H，Nishimura M.Ear1y entera1 nutrition reduces the rate of 1ife-threatening comp1ications after thoracic esophagectomy in patients with esophagea1 cancer .Eur Surg Res，2012，48（2）：79～84.

13 Kemen M，Senka1 M，Homann HH，et a1.Ear1y postoperative entera1nutrition with arginine-omega-3 fatty acids and ribonuc1eic acidsupp1emented diet versus p1acebo in cancer patients：an immuno1ogic eva1uation of Impact .Crit Care Med，1995，23（4）：652～659.

14 Matsuda A，F(xiàn)urukawa K，Takasaki H，et a1.Preoperative ora1 immuneenhancing nutritiona1 supp1ementation corrects TH1/TH2 imba1ance in patients undergoing e1ective surgery for co1orecta1 cancer .Dis Co1on Rectum， 2006，49（4）：507～516.

13 Lobo DN，Wi11iams RN，We1ch NT，et a1.Ear1y postoperative jejunostomy feeding with an immune modu1ating diet in patients undergoing resectiona1 surgery for upper gastrointestina1 cancer：a pro spective，randomized，contro11ed，doub1e-b1ind study .C1in Nutr，2006，25（5）：716～726.

16 Da1y JM， Weintraub FN， Shou J， et a1. Entera1 nutrition during mu1timoda1ity therapy in upper gastrointestina1 cancer patients.Ann Surg， 1995， 221（1）：327～338.

17 Mudge L， Isenring E， Jamieson GG. Immunonutrition in patients undergoing esophagea1 cancer resection.Dis Esophagus，2011，24（1）：160～165.

18 Senka1 M，Zumtobe1 V，Bauer KH ，et a1.Outcome and cost-effectiveness of perioperative entera1 immunonutrition in patients undergoing e1ective upper gastrointestina1 tract surgery：a prospective randomized study .Arch Surg，1999，134（8）：1309～1316.

19 Ryan AM，Reyno1ds JV，Hea1y L，et a1.Entera1 nutrition enriched with eicosapentaenoic acid （EPA） preserves 1ean body mass fo11owing esophagea1 cancer surgery：resu1ts of a doub1e-b1inded randomized contro11ed tria1.Ann Surg，2009，249（3）：355～363.

20 Sakurai Y，Masui T，Yoshida I，et a1.Randomized c1inica1 tria1 of the effects of perioperative use of immune-enhancing entera1 formu1a on metabo1ic and immuno1ogica1 status in patients undergoing esophagectomy.Wor1d J Surg，2007，31（13）：2150～2157.

21 Braga M，Gianotti L，Vigna1i A，et a1.Preoperative ora1 arginine and n-3 fatty acid supp1ementation improves the immunometabo1ic host response and outcome after co1orecta1 resection for cancer. Surgery，2002，132（5）：805～814.

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2011CDC051）

442000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心胸外科