IgG4相關性疾病臨床分析

徐力 張婷*

IgG4相關性疾病臨床分析

徐力 張婷*

目的 分析IgG4相關性疾病（IgG4-RD）的臨床特點、影像學改變、組織病理學表現及治療、預后。方法 回顧性分析9例IgG4相關性疾病患者的臨床資料和轉歸。結果 9例IgG4-RD均為男性，年齡50～76歲，平均62.1歲。血清IgG4水平9.92～44.3g/L，中位數25.94g/ L。頜下腺受累患者最多，共7例；2例患者伴有多部位受累。7例患者行組織病理學檢查，主要表現為淋巴漿細胞浸潤及纖維化形成，IgG4免疫組織化學染色均顯示IgG4陽性漿細胞＞10個/高倍視野，IgG4陽性/IgG陽性細胞＞40%。8例患者給予中等劑量糖皮質激素治療，病情穩定后逐漸減量，其中6例患者聯合免疫抑制劑治療，到2015年為止，最長者隨訪2年，患者臨床癥狀明顯好轉，血清IgG4水平明顯下降。結論 IgG4-RD是一類多臟器受累的系統性疾病，受累臟器IgG4陽性漿細胞浸潤是其主要特點，應用糖皮質激素和免疫抑制劑可有效緩解病情。

自身免疫疾病 IgG4相關性疾病 糖皮質激素 免疫抑制劑

IgG4相關性疾病（IgG4-RD）是一組近年來逐漸被人們所認識的系統性疾病，主要表現為一個或多個器官受累腫脹﹑纖維化，多伴有血清IgG4水平升高，其組織病理學表現為：病變組織中以IgG4陽性漿細胞為主的淋巴漿細胞浸潤，伴有席紋狀纖維化﹑阻塞性靜脈炎和嗜酸粒細胞浸潤等［1］。此類疾病臨床表現復雜多樣，可涉及多個學科，臨床易漏診和誤診，組織病理學檢查對診斷意義重大。本文回顧性分析9例IgG4-RD的臨床特點﹑影像學改變﹑組織病理學表現及治療﹑預后。現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 2013年9月至2015年5月浙江大學醫學院附屬第二醫院收治IgG4-RD患者9例，均為男性，年齡50～76歲，平均年齡62.1歲。診斷參照2012年日本研究委員會提出的綜合分類標準［2］：（1）一或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現。（2）血清IgG4濃度≥1350mg/L。（3）組織病理學檢查：① 顯著的淋巴細胞﹑漿細胞浸潤和纖維化。②IgG4陽性漿細胞浸潤：IgG4陽性/IgG陽性細胞＞40%，且IgG4陽性漿細胞＞10個/高倍視野。確定診斷：（1）+（2）+（3）；可能診斷：（1）+（3）或（1）+（2）。所有患者均排除結核﹑腫瘤﹑血液系統疾病及其他自身免疫性疾病。本組患者中符合日本研究委員會提出的診斷標準7例，另2例米庫利奇病患者符合日本學者Masaki等［3］于2008年提出IgG4+MD（IgG4相關性米庫利奇病）的診斷標準，并除外干燥綜合征等疾病，激素治療反應良好，符合器官特異性診斷標準。本文9例患者均確診IgG4相關性疾病患者。

1.2方法 記錄患者的性別﹑年齡﹑臨床表現﹑實驗室檢查（血清IgG﹑IgG4﹑血沉﹑自身抗體和腫瘤血清學標志），超聲﹑CT﹑MRI等影像學信息，病理檢查結果，接受治療及預后的情況。出院后對患者進行隨訪，隨訪時間最長者2年。

2　結果

2.1輔助檢查 ①實驗室檢查：9例患者均接受血清IgG4水平檢測，為9.92～44.3g/L，中位數25.94g/L，均高于正常上限＞6～8倍。9例患者中7例檢測血沉，其中4例升高明顯，為29～51mm/h；所有患者檢測抗核抗體系列﹑腫瘤系列，除2例患者鱗狀細胞癌相關抗原輕度升高外，其余均陰性。②影像學檢查：8例行超聲檢查，均發現有臟器腫大或占位性病變。5例患者分別行CT或MRI檢查，其中，胰腺受累者CT主要表現為胰腺腫塊和占位。后腹膜受累者表現為后腹膜纖維化。分泌腺（淚腺﹑腮腺﹑頜下腺）受累者的影像學表現為淚腺﹑頜下腺﹑腮腺彌漫性增大。③病理：共7例患者接受病理組織檢查，其中頜下腺5例，腎臟1例，胰腺1例，所有病理組織均有不同程度淋巴細胞浸潤及纖維化，IgG4免疫組織化學染色顯示IgG4陽性漿細胞＞10個/高倍視野，IgG4陽性/IgG陽性細胞＞40%。

2.2治療及預后 9例患者中4例患者行手術治療，2例行頜下腺摘除術，1例行左腎切除術，1例行剖腹探查術。8例患者給予中等劑量潑尼松片治療（20～40mg/ d），病情穩定后逐漸減量，其中6例患者聯合免疫抑制劑，1例聯合環磷酰胺針0.4～0.6g/月，4個月后改為硫唑嘌呤，1例聯合甲氨蝶呤片10mg/周+雷公藤片40mg/d，4例聯合雷公藤片40～60mg/d。對所有患者出院后進行隨訪和療效評定，最長隨訪2年。除去1例失訪患者，其余患者臨床癥狀明顯好轉，血清IgG4水平明顯下降，治療后復查血清IgG4水平為3.18～27.2g/L，中位數10.9g/L。

作者單位：314000 浙江省嘉興市婦幼保健院內科（徐力）310000 浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科（張婷）

3　討論

IgG4-RD是一類多臟器受累的系統性疾病，臨床表現多樣，但受累器官的病理改變相似，即大量IgG4陽性漿細胞浸潤和廣泛纖維化，可并發血栓性靜脈炎。該病的病因及發病機制尚未完全明確，可能與基因遺傳﹑微生物感染﹑分子模擬﹑自身抗體﹑固有免疫和適應性免疫等多種因素有關［4］。本組患者均為男性，以中老年男性為主。IgG4-RD多見于累及胰腺﹑膽管﹑肝臟﹑腎臟﹑后腹膜等，但也有報道指出亦可累及胃腸道﹑乳腺﹑甲狀腺﹑硬腦膜﹑前列腺﹑皮膚﹑縱隔﹑胸膜﹑腸系膜﹑鼻竇﹑中耳等器官和組織［5］。近期Ohkubo H［6］等報道了一例罕見的IgG-RD在子宮。另外，大部分IgG4-RD患者表現為單一器官或組織受累，但多臟器受累患者的報道亦不少見，本資料2例患者（22.2%）累及2個器官。

實驗室檢查血清IgG4濃度＞1.350g/L，結合臨床表現，有助于診斷，尤其血清IgG4水平升高＞6～8倍診斷該病特異性明顯升高，本組所有患者IgG4水平均明顯升高。為9.92～44.3g/L，中位數25.94g/L，均高于正常上限＞6～8倍，高度提示IgG4-RD。近期國外一項235例IgG4-RD患者數據顯示多器官受累的患者血清IgG4值明顯高于單一器官受累的患者［7］。但血清IgG4水平升高不能作為診斷和評估疾病活動及療效的唯一生物學標志，部分IgG4-RD患者（經病理確診）的血清IgG可在正常范圍內。因此，應結合其臨床表現﹑組織活檢﹑影像學特點等綜合考慮診斷，且需要排除Castleman病﹑Wegener's肉芽腫﹑結節病﹑惡性腫瘤﹑結核感染等其他疾病，快速準確的判斷可避免不必要的檢查和手術，本組患者中有4例患者曾被誤診為結核或惡性腫瘤行腫大器官摘除術，術后病理均不支持上述診斷。

胰腺是IgG4-RD最常累及的器官，即自身免疫性胰腺炎（AIP），AIP有兩種不同的亞型，即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型AIP是IgG4相關性疾病在胰腺的表現［8］，以老年男性多見。Ⅱ型AIP多見于青壯年，無明顯性別差異，不伴有血清IgG4水平升高，病理表現為粒細胞性上皮損害伴或不伴中性粒細胞浸潤，極少或無IgG4陽性漿細胞浸潤。本組1例患者因體重減輕﹑胰腺占位考慮胰腺腫瘤行胰腺切除術，術后病理提示胰腺纖維組織明顯增生，伴多量漿細胞﹑淋巴細胞及少量嗜酸細胞，IgG4/IgG比例＞60%，符合自身免疫性胰腺炎，免疫組化：IgG4約100個/HP，IgG約120/HPF。另見硬化性膽管炎，手術當天查IgG4濃度18.6g/L，診斷為IgG4相關性自身免疫性胰腺炎，累及膽管。

近年來研究發現，部分特發性腹膜后纖維化患者組織活檢有大量IgG4陽性漿細胞浸潤，伴席紋狀纖維化，可同時或不同時涉及多個器官，被稱為IgG4相關性腹膜后纖維化。本組1例IgG4相關性腹膜后纖維化患者，表現為腰痛﹑腹痛﹑腎積水﹑下肢浮腫﹑腎功能衰減，腹部增強CT顯示腹膜后﹑主動脈周圍軟組織腫塊，伴有輸尿管梗阻和腎盂積水，且該患者在院外因診斷不明行左腎切除術，術后病理提示有大量IgG4陽性漿細胞浸潤并累及到腎臟。該類患者單純的外科解除梗阻不能阻止病情進展，激素對IgG4相關與非相關腹膜后纖維化均有效，且多數預后良好。

IgG4-RD的治療目前尚無統一的方案，一般首選糖皮質激素，日本學者建議起始劑量為潑尼松30～40mg/d，持續2～4 周，3～6個月后減量至5mg/d，以 2.5～5mg/d維持3年［9］。絕大部分患者對激素反應良好，經治療后腫大的腺體明顯消退，血清IgG4水平降低，臨床癥狀減輕。但在停止激素治療后，國外曾有報道＞50%的患者復發。因此，免疫抑制劑被認為是IgG4-RD的二線治療，可以幫助減少激素用量及病情復發的幾率。本資料除外1例失訪患者，其余患者均應用糖皮質激素，其中6例患者聯合免疫抑制劑，最長隨訪2年，患者均無復發傾向。另外，新近研究認為，B細胞清除劑利妥昔單抗對IgG4-RD有較好的療效，可使血清IgG4水平降低，且不伴有其他IgG亞型的下降［10］。IgG4-RD還需警惕惡性腫瘤，現在已經有不少隊列研究及個案報道提示2種疾病可以互相轉換，可以先后或同時出現在同一患者。

1湯雯.I g G 4相關性疾病.中華臨床醫師雜志（電子版），2012，（24）：8285～8288.

2Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease （IgG4-RD），2011.Mod Rheumatol，2012， 22（1）：21～30.

3Masaki Y，Sugai S，Umehara H.IgG4 related diseases including Mikulicz's disease and sclerosing pancreatitis：diagnostic insights .J Rheumatol， 2010，37（7）：1380～1385.

4蘇玉瑩.IgG4相關性疾病的發病機制及進展.中華臨床醫師雜志，2014，8（14）：131～135.

5Carruthers MN，Stone JH，Khosroshahi A.The latest on IgG4-RD：a rapidly emerging disease.Curr Opin Rheumatol，2012，24（1）：60～69.

6Ohkubo H，Miyazaki M，Oguri T，Arakawa A，et al.A rare case of IgG4-related disease involving the uterus.Rheumatology （Oxford）， 2015，54（6）：1124～1125.

7Inoue D，Yoshida K，Yoneda N，et al.IgG4-related disease：dataset of 235 consecutive patients.Medicine （Baltimore），2015，94（15）：e680.

8趙東耀，張連峰.自身免疫性胰腺炎的發病機制、診斷及治療的最新進展.中國實用醫刊，2015，42（6）：118～119.

9Kamisawa T，Shimosegawa T，Okazaki K，et al.Standard steroid treatment for autoimmune panereatitis.Gut，2009，58（11）：1504～1507.

10Khosroshahi A，Carruthers MN，Deshpande V，et al.Rituximab for the treatment of IgG4-related disease：Lessons from 10 consecutive patients. Medicine，2012，91（1）：57～66.