睡眠障礙與認知功能障礙研究進展

于逢春，周正宏

睡眠障礙（sleep disorders）是臨床常見病，多發疾病。臨床表現復雜多樣。不僅損害人體身體健康，同時影響認知功能、降低生活質量，給患者帶來極大的痛苦。反之，認知功能障礙患者多伴有各種各樣的睡眠障礙。到底睡眠障礙與認知功能障礙之間有什么關系，本文將對其做以綜述。

1 簡述睡眠障礙的國際分類

睡眠障礙的國際分類由美國睡眠障礙學會制定，從1990年至今，國際睡眠障礙性疾病分類（International Classification of Sleep Disorder，ICSD-1）已經進行了數次修訂。直至2014年出版的ICSD-3將睡眠障礙分為以下7大類：失眠障礙、與呼吸相關的睡眠障礙、中樞性過度嗜睡、晝夜睡眠節律障礙、異態睡眠、與運動相關的睡眠障礙和其他睡眠障礙[1]。國際睡眠障礙分類標準的反復修訂體現了人們對睡眠障礙認識的逐步深入，其分類目錄越來越清晰，分類方法也越來越合理，臨床實用性越來越強。

2 睡眠障礙導致認知功能下降

睡眠障礙的患者通常會主訴精力不足，注意力不集中等，但實際臨床中是不是睡眠障礙者的認知功能會受到影響呢？下面通過對各種睡眠障礙與認知功能的研究梳理，解析睡眠障礙與認知功能間的關系。

2.1 失眠與認知功能障礙 失眠是臨床常見的睡眠障礙類型。失眠通常是指患者對睡眠時間和（或）質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[2]。國外失眠的流行病學調查中由于研究者采用了不同的失眠診斷標準等原因，導致研究結果差異較大。Ohayon[3]對全球失眠流行病學研究綜述發現普通人群中失眠現患率估計值從4%至48%不等。2002年我國參與了全球失眠流行病學橫斷面調查，結果顯示我國有45.4%的人在過去1個月中曾經歷過不同程度失眠[阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）得分≥4分]，10%的人患有失眠癥[美國精神障礙診斷統計手冊第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）標準][4]。據2015年中國睡眠研究會抽樣調查：我國成年人失眠發生率已達38.2%，其中老年人失眠發病率高達74.1%[5]。

失眠具體表現為睡眠起始及維持困難、早醒等，日間功能障礙則表現為注意力、注意維持能力或記憶能力減退，學習、工作和（或）社交能力下降等[2]。臨床中失眠及應用的鎮靜催眠藥物對患者的認知功能會產生什么影響呢？中國臺灣一項隊列研究[6]納入1995-2010年年齡≥50歲的受訪者34 258例，其中長期失眠者5693例，正常無失眠對照組28 465例。在匹配年齡、性別，矯正血壓、血糖、血脂、卒中等危險因素后，隨訪3年的結果顯示：①臨床診斷為失眠及服用安眠藥的中老年患者，3年隨訪期內發生癡呆的風險為無失眠人群（不使用安眠藥）的2倍以上；②長半衰期的、大量服用安眠藥導致的癡呆風險更高[危險比（hazard ratio，HR）值分別為1.65和1.53]；③近期處方安眠藥與癡呆的發生密切相關。然而國際研究也有與之相反的結果，2010年發表的意大利橫斷面研究[7]納入年齡≥65歲的社區人群750例，其中癡呆者86例，健康對照者664例，統計結果顯示失眠與認知障礙或癡呆的發生并不相關，而白天嗜睡情況與認知障礙或癡呆密切相關。為什么會出現這樣的結果呢？作者解釋說失眠的診斷更多依賴于患者的主觀體驗，而嗜睡癥狀多由陪護者來反映，因此，對于癡呆患者夜間睡眠狀況的詢問是有偏倚的；另外一種解釋是日間嗜睡很可能是由于腦干膽堿能神經元變性所致，即推測嗜睡可能是神經變性疾病的早期表現。有關日間嗜睡與癡呆之間的內在關系，尤其是可否用日間嗜睡作為癡呆患者的早期臨床表現還有待于大樣本的基礎及臨床研究。

2.2 睡眠質量與認知功能 入睡困難、睡眠維持困難均提示睡眠質量的降低。而臨床中應用不同的睡眠質量量化標準與認知功能的研究得到了相似的結論，即睡眠質量差與認知功能下降密切相關。Andrew等[8]的前瞻性研究對社區無老年癡呆人群（737例）進行平均3.3年的隨訪，采用體動記錄儀記錄睡眠情況，19個心理認知相關量表來評定認知情況。結果顯示：睡眠片段化程度與老年癡呆發生率及認知功能下降密切相關。另外一項社區人群前瞻性研究[9]，入組1664例（65～96歲）認知功能完好者，經過12個月的隨訪，觀察匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、簡短精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）變化，結果顯示：睡眠質量降低與認知功能下降風險的增加密切相關。正是由于睡眠期間反復覺醒所致的睡眠片段化導致睡眠質量下降，進而促進認知功能下降。另一項橫斷面研究[10]納入65～80歲的社區人群共157例，通過PSQI分組，睡眠質量良好者（PSQI≤5分）108例，睡眠質量較差者（PSQI≥6分）49例，分析結果顯示：睡眠質量較差組，工作記憶、注意力定向及抽象思考能力更差，但睡眠質量對困難處理速度、細節記憶能力影響較小。再次證明睡眠質量與認知功能之間的關系。關于睡眠質量下降導致認知下降可能原因是：①睡眠質量下降可能是神經變性疾病的早期表現；②患者可能同時合并阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS），由于長期夜間缺氧導致的認知功能下降；③由于夜間睡眠剝奪導致β淀粉樣物質（amyloid-β，Aβ）沉積及清除障礙；④睡眠質量差經常與焦慮、抑郁相關。

2.3 睡眠時長與認知功能 近年來有些學者對睡眠時長與認知功能間關系進行探討，睡眠時間過長或過短均可影響認知功能。來自曼哈頓北部的一項針對社區老年人橫斷面研究[11]納入927例無卒中人群，平均年齡（75±9）歲，自我報告每日總睡眠時間及測定MMSE，結果顯示：在調整了人口學、血管病因素、藥物應用及睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）等因素后，每日睡眠時間大于9 h者與6～8 h睡眠者比較MMSE顯著下降。而中國廣州的社區居民隊列研究[12]入組2003-2008年常住居民28 670例（年齡50～85歲），通過對入組者失眠、晨疲勞、日間小睡、睡眠時間的觀察，結果顯示：MMSE評分較低者的睡眠時間常小于6 h或睡眠時間大于10 h，說明睡眠時間過短或過長均影響認知功能。睡眠時間過長及過短為什么會導致認知功能下降呢？可能的機制是：①睡眠時間過短（少于6 h）提示睡眠不足，睡眠不足會引起注意力下降及警覺性下降[13]；②睡眠時間延長相關的因素很多，如伴有SDB、高齡、各種慢性疾病、夜間睡眠片段化等，這些危險因素很可能是導致認知功能下降的原因。其中睡眠片段化直接與睡眠時間延長有關，而且也是最容易被忽視的原因[14]；③長睡眠時間也可能是神經變性病的早期表現。一項納入1026例年齡大于60歲的老年人的研究顯示，日間打盹或睡眠時間延長是認知功能下降最重要的危險因素[15]。

2.4 失眠的影像學研究 長期失眠或睡眠質量下降對認知的影響已經成為共識，但是失眠通過什么機制導致認知功能下降至今不清楚。相關影像研究也很少。有學者[16]對27例原發性失眠與30例正常對照者進行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究，發現慢性原發性失眠患者與正常對照者比較海馬齒狀回萎縮及神經元丟失，同時其認知功能評分下降，證明原發性慢性失眠者的認知功能下降存在相應的病理學基礎。另外一項研究[17]針對70例平均年齡76歲（53～91歲）的社區人群，通過自我報告睡眠質量及正電子發射成像（positron-emission tomography，PET）檢查，其結論是社區老年人睡眠時間短（小于6 h、6～7 h、大于7 h）及較低質量睡眠與Aβ過多沉積有關，下一步研究需探討改善睡眠是否可以減少Aβ過多沉積，以達到預防癡呆發生的目的。

2.5 呼吸相關的睡眠障礙與認知功能 睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）是近年來醫學研究的熱點，一項Meta分析納入1731項研究，其中涉及2446例OSAS與心血管病死亡事件，8785例OSAS與缺血性腎臟疾病，8435例OSAS與缺血性卒中事件，其分析結果顯示：OSAS是缺血性卒中的獨立危險因素[18]。此外，研究證實SAS也影響認知功能，尤其是夜間低氧血癥與認知功能受損關系密切，睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）增高與記憶力減退相關[19]。其內在的機制可能是：①OSAS患者夜間反復呼吸暫停導致低氧血癥，進而使中樞神經功能受損所致；②OSAS患者睡眠質量差，尤其是呼吸暫停導致的覺醒是睡眠片段化，甚至深睡眠減少，導致Aβ沉積及清除障礙，與認知功能下降的發生有關。針對OSA的干預治療能否改善認知功能呢？一項多中心臨床對照研究[20]，對重度OSAS（AHI＞30/h）患者給予持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療3個月，結果顯示OSAS者經CPAP治療后，認知功能較治療前明顯提高，說明OSAS導致的認知功能下降是可逆的。

此外，遺傳背景是否也導致OSAS患者認知功能下降呢？一項前瞻性研究[21]納入1988-2000年間社區人群775例，平均年齡54歲（30～81歲），進行橫斷面及隊列研究，采用多導睡眠圖篩查SAS、測評6個認知功能量表（包括記憶、注意、學習、執行、精神心理等）、檢測載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）（ε3/ε4 or ε4/ε4），此后每隔4年隨訪一次，復查相關認知量表，經過長達12年的隨訪結果顯示：APOEε4基因攜帶者中，中、重度睡眠呼吸紊亂與言語學習、單詞聯想障礙密切相關，推測基因多態性一方面使攜帶者易患OSAS，另一方面使患者易遭受低氧等損傷，最終導致認知功能下降。另一納入8項研究，包含1901例OSAS患者及4607例正常對照人群的Meta分析[22]顯示，APOEε4陽性與患OSAS風險呈弱相關。然而與之相矛盾，Yesavage等[23]研究提示APOE的基因亞型與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者的睡眠障礙并無關聯。

下一步研究的重點是理清基因易感性與睡眠障礙及AD間的關系，確定OSAS的易患基因，從而針對易患基因進行治療，以改善OSAS患者的預后。

2.6 不寧腿綜合征/周期性腿動與認知功能 不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是臨床較常見的腿（或上肢）感覺-運動異常，需要運動來緩解不適的感覺癥狀，因此嚴重影響患者的睡眠質量。其發病率有隨著年齡增加的趨勢，一般人群發病率為7.2%～11.5%。其發病機制與非黑質紋狀體的多巴胺異常及鐵代謝異常有關[23]。約80%的患者同時伴有夜間周期性腿動（periodic leg movements，PLMs）[23]。雖然AD與RLS具有類似的危險因素，如年齡、抑郁、焦慮、吸煙及高血壓，但是有關AD與RLS的研究較少。小樣本流行病學研究，通過調查問卷調查顯示輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和AD患者中RLS患病率是6%[24]，另一項研究結果發現AD患者中RLS患病率是4%[25]。還有研究顯示59例癡呆患者中RLS的患病率為24%，且這些患者夜間都伴有過激行為[26]。推測兩種疾病伴隨高發，可能是由于RLS與AD的發病均與多巴胺代謝異常及鐵缺乏等共同的病理基礎有關。

3 認知功能障礙患者的睡眠障礙

上述諸多研究證實，各種睡眠障礙均可引發或加重認知功能障礙，反過來認知功能障礙疾病同樣會伴隨各種各樣的睡眠障礙[23]。

3.1 癡呆患者的睡眠障礙 AD是最常見的癡呆類型，2015年世界阿爾茨海默病調研報告[27]顯示全球每年新發癡呆病例990萬人，至2050年全球患有癡呆的人數將從目前的4600萬人增至1.315億人。癡呆患者不僅有認識障礙、行為異常，同時睡眠障礙問題也很突出[23]。研究[28]顯示MCI患者即可以出現睡眠結構異常。大約50%AD患者早期即可出現晝夜節律改變[29]。而晝夜節律改變是因為睡眠覺醒調控功能失調，包括核心體溫周期的變化、褪黑素晝夜節律分泌失常等均會導致晝夜節律異常[30-31]。在AD晚期，非快速眼動3期睡眠及快速眼動（rapid eye movement，REM）減少、REM潛伏時間延長、日間過度嗜睡和日間小睡等[23，32]。此外，AD及其他類型的癡呆患者中睡眠呼吸暫停的患病率超過40%[24]。睡眠呼吸暫停的睡眠障礙及夜間間斷性低血氧同樣會加重神經元的變性，加快認知功能受損進程。一項多中心隨機雙盲平行對照研究[33]，納入輕中度AD患者80例，兩組患者分別給予緩釋褪黑素及安慰劑口服，采用阿爾茨海默病評定量表-認知部分中文版量表（Alzheimer’s disease assessment scale，ADAS-cog）、工具性日常生活活動量表（Instrumental Activities of Daily Living Scale，IADL）、MMSE、PSQI作為評價指標，經過24周的治療，治療組患者睡眠質量改善，并且睡眠效率、日常活動能力及MMSE均有提高。說明改善AD患者的睡眠可以提高認知功能。

3.2 其他癡呆患者的睡眠障礙 除AD以外其他類型的癡呆，如：路易體癡呆（Lewy body dementia，LBD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、血管性癡呆、額顳葉癡呆等也伴有相應的睡眠障礙。包括日間過度嗜睡、異態睡眠、快速眼動期睡眠行為異常（rapid eye movement behavior disorder，RBD）等，甚至這些睡眠障礙可以在疾病的早期出現，隨著睡眠障礙的緩解與改善可以改善認知障礙患者的臨床癥狀及生活質量[32，34-35]。

DLB與AD相比，DLB更易出現睡眠障礙[36-37]，如：日間嗜睡、RBD、RLS等。腦電圖（electroencephalograph，EEG）顯示清醒期EEG節律變緩、α節律丟失伴發優勢和非優勢節律變慢、θ活動增加、額葉間歇性節律性δ活動等[22]。

血管性癡呆中以多發梗死性癡呆（multiinfarct dementia，MID）較常見，常有睡眠效率下降、睡眠潛伏期延長、慢波睡眠及REM睡眠減少、睡眠周期紊亂、PLMS高發等[38-39]。EEG α不規則，調幅差，不對稱；彌漫性θ活動，陣發性高波幅的δ節律等[22]。

額顳葉癡呆患者最常見的睡眠障礙為失眠、睡眠片段化及日間過度嗜睡，另外也可見睡眠-覺醒節律紊亂、RLS、夜間睡眠行為異常等，主要是源于中樞神經系統變性，而非環境因素所致[40]。早期EEG波幅降低，α波減少；晚期背景活動低，α波極少或無，可有不規則中波幅δ波，少數患者有尖波；睡眠時紡錘波少，很少出現κ綜合波[22]。

3.3 睡眠障礙與認知功能關系 睡眠障礙與認知功能到底有什么內在的聯系呢？研究比較多的是AD患者的睡眠障礙。AD發病與腦內Aβ、tau蛋白等沉積密切相關，或被認為是導致AD的重要機制之一。而睡眠障礙恰恰影響腦內有害物質的清除，包括腦內Aβ及tau蛋白的清除。研究[41]顯示腦脊液中Aβ濃度的改變與睡眠密切相關，腦脊液中Aβ水平（Aβ40和Aβ42）的水平在覺醒期時增高，睡眠期時減少，且增加慢波睡眠時間可減少Aβ聚集。目前研究證實腦內Aβ的清除途徑包括：血腦屏障、類淋巴血管系統及細胞間隙液體流動等，隨著年齡增大、伴隨各種疾病及睡眠障礙等因素均會影響相應組織結構退化及功能失調，導致Aβ清除能力的下降[42]。動物實驗研究[43]提示睡眠中Aβ的清除是清醒時的2倍，而剝奪睡眠后Aβ的沉積明顯增加。進一步研究[44]發現睡眠中星形膠質細胞的體積擴大，組織間隙擴大達60%，因此有利于細胞間隙液體流動及類淋巴系統的毒物清除功能。可見睡眠本身對Aβ的清除作用及對AD的影響不容忽視。另外，睡眠障礙患者的認知功能受損。而AD患者的睡眠障礙又十分突出，可進一步妨礙Aβ的清除，這樣進入惡性循環，加重病情。

總之，睡眠障礙與認知功能之間機制尚未明確，需要進一步的研究和探討。推測睡眠障礙可通過炎性反應、Tau蛋白水平升高、β-淀粉樣蛋白的清除障礙、神經退行性變、受損神經遞質改變、血管改變、低氧血癥等多種因素引起認知功能下降。反過來，這些因素也同樣會引發或加重睡眠障礙。因此，睡眠障礙和認知功能損害是互為因果、互相加重的關系。

4 展望

睡眠障礙是常見病，尤其老年人發病率更高。睡眠障礙通常會影響認知功能，甚至與癡呆的發生密切相關。反過來各種認知障礙疾病，如AD、LBD等都會伴有睡眠問題，有時睡眠問題可以是疾病的早期或唯一的癥狀。目前小樣本研究證實通過干預治療睡眠障礙（包括失眠、OSA等）可以提高患者的認知功能。睡眠障礙導致或加重認知功能下降內在的機制目前還不甚清楚，研究認為易感的基因背景及不良的睡眠質量可能會導致腦內有害物質，包括Aβ、tau蛋白等清除障礙，沉積于腦內重點功能部位，引起認知功能下降及加重睡眠障礙。下一步的研究焦點在于：①探討易感基因與睡眠及認知障礙之間的關系，尋找針對性治療措施；②如何早期識別、診斷睡眠障礙，并針對性治療，以期減少認知障礙的發生后或延緩認知障礙的進程。正如McKinley教授所說的：當我們試圖去改善患者的睡眠質量時，其實患者的獲益比我們預期的更多[45]。

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【點睛】本文介紹了不同類型睡眠障礙、睡眠質量和時長對認知功能的影響及可能機制，還介紹了認知功能障礙患者睡眠障礙的特點和兩者的關系。