注射級鹽酸氨溴索的制備工藝研究

·制劑研究·

注射級鹽酸氨溴索的制備工藝研究

張偉鋒，孟紅衛

(河北常山生化藥業股份有限公司，河北 石家莊 050800)

摘要：目的制備注射級鹽酸氨溴索。方法用甲醇和乙醇的混合溶劑可把鹽酸氨溴索從口服級精制為注射級。結果產品能夠達到注射級的要求，收率85%以上。結論該工藝適合工業化生產。

關鍵詞：鹽酸氨溴索；注射級；制備

作者簡介：張偉鋒，男，研究方向：藥物研發，E-mail：pdzwf@sohu.com

中圖分類號：R944.1+1文獻標識碼：A

Preparation process study of Ambroxol Hydrochloride for Injection

ZHANGWei-feng，MENGHong-wei

(HebeiChangshanBiochemicalPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shijiazhuang050800,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Ambroxol Hydrochloride for Injection.MethodsAmbroxol hydrochloride can be refined from oral to injection with a mixed solvent of methanol and ethanol.ResultsThe product can meet the requirements of injection grade,and the total yield was above 85%.ConclusionThe process was suitable for industrial production.

Key words:Ambroxol hydrochloride;Injection grade;Preparation

鹽酸氨溴索是一種祛痰鎮咳藥[1]，不僅能溶解黏液，還具有抗氧化、抑制炎性介質、促進肺表面物質的合成與其他藥物協同等諸多作用，對肺部疾病有一定預防和治療的作用[2～5]。注射級鹽酸氨溴索的相關文獻報道甚少，《中國藥典》2010年版中只有口服級鹽酸氨溴索的質量標準[6]，這給鹽酸氨溴索注射制劑的研發和生產帶來了很多麻煩。梅開忠[7]用乙醇和水的混合溶劑對鹽酸氨溴索進行精制，由于水在干燥過程中不易被完全去除，產品中易殘留水分，所以在貯存中易發生降解，對用藥安全產生極大隱患。

我們根據鹽酸氨溴索的理化性質，用甲醇和乙醇的混合溶劑作為精制溶劑，得到了一條制備注射級鹽酸氨溴索的新方法，此法成本低廉，產品容易被干燥、純度高，且質量更加穩定。

1試驗部分

1.1儀器與試劑Waters e2695型高效液相色譜儀；JJ-1精密電動攪拌器；2ZX-2型旋片式真空泵；YB-3型澄明度檢測儀；Haaked8循環制冷裝置；RE-52A旋轉蒸發儀；數顯恒溫水浴鍋。鹽酸氨溴索原料藥(石藥集團，批號：09046019)；鹽酸氨溴索對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100599-200502)；鹽酸氨溴索雜質B對照品(LGC公司，批號：05.04.08.06)、鹽酸氨溴索雜質E對照品(LGC公司，批號：05.03.09.03)；767型針劑藥用炭；甲醇、乙醇為分析純。

1.2試驗方法取鹽酸氨溴索適量，加一定量甲醇，加熱攪拌至全溶，加入一定量藥用炭，攪拌一段時間后趁熱濾過，濾液濃縮后趁熱慢慢倒入一定量的乙醇中，保持一定溫度攪拌結晶一段時間后過濾，真空干燥即得產品。

2結果與討論

2.1溶解溫度、溶劑用量的影響取鹽酸氨溴索5 g，考察不同溫度、不同甲醇用量中的溶解情況。充分攪拌后過濾，將未能溶解的鹽酸氨溴索烘干稱重，結果見表1。從表1可知，選擇55 ℃、甲醇用量為13倍量體積較合適。

另外，根據鹽酸氨溴索在甲醇中溶解，水中略溶，乙醇中微溶的特性，選用甲醇和乙醇的混合溶劑作為精制溶劑。其中乙醇的用量定為15倍量體積，因為通過試驗發現，在此配比下，鹽酸氨溴索較易全溶，并且雜質去除的較為徹底。

表1　溶解情況考察

2.2藥用炭用量的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加不同量的活性炭， 55 ℃攪拌20 min，趁熱過濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃攪拌結晶4 h，過濾，真空干燥，結果見表2。

表2　藥用炭用量的影響

由表2可知，藥用炭加入3%、5%時，產品的雜質、含量沒有明顯區別，且細菌內毒素檢驗均能符合規定，考慮成本及工藝可行性，確定采用3%藥用炭用量。

2.3脫炭時間的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃下攪拌不同時間，趁熱過濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃攪拌結晶4 h，過濾，真空干燥，結果見表3。

表3　脫炭時間的影響

由表3可知，不同的脫炭時間，細菌內毒素均符合規定，但20 min和30 min產品的雜質情況無明顯區別，故確定脫炭時間為20 min。

2.4析晶溫度的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，在不同溫度下攪拌結晶4 h，過濾，真空干燥，結果見表4。

表4　析晶溫度的影響

由表4可知，在3種析晶溫度下，產品的雜質、含量沒有明顯區別，但收率差別較大，綜合考慮收率、生產成本及操作簡便性，確定析晶溫度為0～10 ℃。

2.5析晶時間的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃下攪拌析晶不同時間，過濾，真空干燥，結果見表5。

析晶時間主要影響產品的收率，由表5可知， 析晶4 h后產品的收率基本不再變化，所以確定析晶時間為4 h。

表5　析晶時間的影響

2.6最佳工藝條件驗證試驗將2 kg鹽酸氨溴索加入26 L 甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入60 g活性炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過濾，濾液濃縮至12 L，趁熱慢慢倒入30 L乙醇中，0～10 ℃攪拌析晶4 h，過濾，真空干燥。連續進行了3批工藝驗證，每批產品的檢測結果見表6，從表中可知，每批產品的各項指標均符合注射級鹽酸氨溴索的要求，說明在上述條件下制備注射級鹽酸氨溴索的工藝是可行的。

3結論

用甲醇和乙醇的混合溶劑對鹽酸氨溴索進行精制，得到的產品能夠達到注射級的各項要求[8]。考察了溶解溫度、溶劑用量、活性炭用量、脫碳時間、析晶溫度、析晶時間等各個影響因素，其中藥用炭用量和脫碳時間對細菌內毒素影響比較大，析晶溫度對雜質和收率有顯著影響，析晶時間對收率有影響。

表6　3批工藝驗證產品的檢測結果

較理想的制備工藝為：將鹽酸氨溴索加入13倍量體積的甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入3%藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過濾，濾液濃縮后趁熱慢慢倒入15倍量體積的乙醇中，0～10 ℃下攪拌析晶4 h，過濾，真空干燥。產品純度可達99.9%，總收率可達85%以上，工藝操作簡便，適合工業化生產。

參考文獻：

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[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:765-766.

[7]梅開忠.注射級鹽酸氨溴索的精制方法和產品及其注射液：中國,102153482A[P].2011-8-17.

[8]國家食品藥品監督管理局.化學藥品注射劑基本技術要求(試行)[S].國食藥監注[2008]7號,2008.