低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療急性肺栓塞臨床研究*

劉秋紅，蘇 抗，高海燕，柳鋒巖

（1.北京市順義區醫院，北京 101300； 2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院，北京 100015）

急性肺栓塞是內源性或外源性栓子堵塞肺動脈致肺循環障礙的一種臨床綜合征［1］，臨床典型癥狀為呼吸困難、胸痛、暈厥、煩躁不安、咯血等［2］，發病率和死亡率均較高，存在肺栓塞、深靜脈血栓或近1 個月內有手術史或制動史患者的發病率更高［3］。肺栓塞栓子主要為空氣、脂肪、羊水、異物、血栓等物質經由靜脈途徑至右心再進入肺動脈，并使其部分或完全阻塞，常引起急性呼吸和循環障礙，且血栓主要來源為下肢靜脈。急性肺栓塞治療常選擇溶栓和抗凝治療，以糾正右心功能、低氧血癥不全和低血壓癥狀，治療無效時選擇介入治療或外科手術治療［4］。利伐沙班為新型口服抗凝劑，低分子肝素為臨床常用抗凝藥物，均有抗凝作用［5］，治療急性肺栓塞療效均較好［6］，但這2種藥物對患者凝血功能的影響爭議較大，且對患者治療后血細胞變化的相關研究較少，而血細胞指標對于肺栓塞患者預后評估有一定價值［7］。故本研究中探討了低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效，以及對患者凝血功能、血細胞指標的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合急性肺栓塞臨床診斷標準［8］及肺栓塞嚴重程度分級［9］，經肺血管CT 造影確診；近2 周未接受抗凝治療；下肢深靜脈血栓。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：嚴重肝、腎功能異常；伴肺源性心臟病、心臟病；妊娠期；對本研究中所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取北京市順義區醫院2020年4月至2021年6月收治的急性肺栓塞患者100例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

兩組患者均予低鹽飲食，普及肺栓塞相關知識，入院后均皮下注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190，規格為每支1.0 mL∶5 000 AⅩaU）86 U/ kg，每12 h 給藥1 次。在此基礎上，對照組患者同時口服華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123，規格為每片2.5 mg），每天1 次，每次3.0 mg；觀察組患者同時口服利伐沙班片（杭州朱養心藥業有限公司，國藥準字H20213384，規格為每片10 mg），每天1 次，每次20 mg。治療5 d 后，監測國際標準比值（INR），INR 大于2 后再持續治療2 d，然后停用低分子肝素鈣，對照組僅用華法林鈉片治療，觀察組患者僅用利伐沙斑片治療。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）抽取患者治療前后清晨空腹靜脈血各5 mL，3 mL 使用L - 500 型醫用離心機（上海利鑫堅離心機有限公司）離心10 min（轉速為3 000 r/ min）后分離血清，2 mL加入乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-2K）抗凝，采用HF - 6000 型全自動血凝分析儀（湖南滬康離心機有限公司）檢測血清凝血功能指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（D- D）、纖維蛋白原（Fib），試劑盒均由上海鑫樂生物科技有限公司提供。2）采用MEK - 6400C 型全自動血細胞分析儀（上海光電醫用電子儀器有限公司）檢測紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數（PLT）；采用酶聯免疫吸附試驗測定試劑盒（上海鑫樂生物科技有限公司）檢測血清C 反應蛋白（CRP）水平。3）采用STAR8000E 型心電監護儀（深圳市科曼醫療設備有限公司）監測患者治療前后的心率和呼吸頻率，采用GEM4000 型動脈血氣分析儀（上海聚慕醫療器械有限公司）監測血氧分壓。4）記錄患者治療期間不良反應發生情況，包括牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血、皮膚黏膜出血等。

療效判定［10］：顯效，臨床癥狀基本消失，肺動脈收縮壓下降超過30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；有效，臨床癥狀明顯緩解，肺動脈收縮壓下降10～30 mmHg；無效，臨床癥狀與肺動脈收縮壓均無明顯變化?？傆行?顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=50］

表3 兩組患者凝血功能指標比較（±s，n=50）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（±s，n=50）

表3 兩組患者凝血功能指標比較（±s，n=50）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（±s，n=50）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

組別觀察組對照組t值P值APTT（s）治療前18.83±2.48 19.15±2.51 0.64 0.52治療后27.79±3.23*23.26±3.15*7.10 0.00 PT（s）治療前9.58±2.53 9.46±2.62 0.23 0.82治療后14.17±3.68*11.79±3.35*3.47 0.00 D-D（mg/L）治療前2.62±1.13 2.56±1.15 0.26 0.79治療后1.16±0.75*1.89±0.84*4.58 0.00 Fib（g/L）治療前5.81±1.46 5.74±1.53 0.23 0.82治療后3.17±1.03*4.48±1.12*6.09 0.00

表4 兩組患者血細胞和炎性因子水平比較（±s，n=50）Tab.4 Comparison of blood cell and inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=50）

表4 兩組患者血細胞和炎性因子水平比較（±s，n=50）Tab.4 Comparison of blood cell and inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=50）

組別觀察組對照組t值P值RBC（×1012/L）治療前3.37±0.31 3.43±0.33 0.94 0.35治療后3.37±1.04*4.52±1.12*5.32 0.00治療后4.46±0.38*4.08±0.35 5.20 0.00 Hb（g/L）治療前87.48±9.16 88.65±9.34 0.63 0.53治療后122.68±13.43*114.29±12.84*3.19 0.00 PLT（×109/L）治療前90.46±20.39 91.87±21.68 0.33 0.74治療后308.62±44.54*249.75±42.76*6.74 0.00 CRP（g/L）治療前5.89±1.53 6.13±1.58 0.77 0.44

表5 兩組患者生命體征相關指標比較（±s，n=50）Tab.5 Comparison of vital signs - related indexes between the two groups（±s，n=50）

表5 兩組患者生命體征相關指標比較（±s，n=50）Tab.5 Comparison of vital signs - related indexes between the two groups（±s，n=50）

組別觀察組對照組t值P值心率（次/分）治療前90.83±6.29 91.57±6.62 0.57 0.57治療后73.76±4.58*82.53±4.74*9.41 0.00呼吸頻率（次/分）治療前28.36±1.65 27.75±1.83 1.75 0.08治療后17.68±1.26*20.13±1.55*8.67 0.00血氧分壓（mmHg）治療前65.59±4.25 64.68±3.91 1.11 0.27治療后76.71±5.18*70.35±5.73*5.82 0.00

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=50］

3 討論

急性肺栓塞是脫落血栓或其他物質堵塞肺動脈引起肺組織壞死而導致的相應臨床癥狀［11］。栓子常見于下肢靜脈曲張、盆腔靜脈炎癥和長期臥床不活動者，伴有惡性腫瘤或妊娠口服避孕藥者也易發生肺栓塞，其中下肢深靜脈血栓脫落是引起急性肺栓塞的常見原因。急性肺栓塞常表現為呼吸困難、劇烈胸痛、咳嗽咳血，聽診肺部有干濕羅音和胸膜摩擦音，部分患者可出現胸腔積液、休克等癥狀，故及時治療十分重要［12］。目前，臨床治療急性肺栓塞的方式有藥物保守治療、外科手術和介入等，其中藥物保守治療中溶栓和抗凝是主要治療方法［13］。

利伐沙班是一種劑量依賴性新型抗凝藥，對凝血因子Ⅹa 具有高選擇性，可直接抑制凝血因子Ⅹa，通過結合游離Ⅹa 因子而抑制血栓形成，主要通過抑制內源性和外源性凝血途徑來抑制凝血酶生成，從而達到抗凝目的［14］；低分子肝素是臨床最常用的抗凝藥物，其通過抗凝血酶Ⅲ結合而抑制凝血因子Ⅹa 活性，主要對內源性凝血途徑產生抑制，且對凝血因子和凝血酶活性影響均較?。?5］；華法林對凝血因子合成具有抑制作用［16］。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），表明兩藥聯用臨床療效良好。

PT 為反應機體外源性凝血功能指標，APTT 對內源性凝血途徑有較高敏感性；D-D 為反映機體內凝血酶活性標志物，Fib 為反映機體內血液黏滯性標志物［17］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后，的APTT 和PT 水平的顯著高于對照組，但D- D 和Fib 水平均顯著低于對照組，與劉會金等［18］的研究結果一致，表明低分子肝素鈣序貫利伐沙班在改善急性肺栓塞患者凝血功能方面效果更好。RBC，Hb，PLT 均為血細胞指標，可反映機體內血液基本情況，判斷機體出血情況及血栓性疾?。籆RP 是一種由肝細胞合成和分泌的急性時相蛋白，在機體內組織損傷或炎性介質刺激時其含量會快速升高［19-20］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的RBC，Hb，PLT 水平均顯著高于對照組，CRP 水平顯著低于對照組，表明低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療急性肺栓塞患者的抗凝和抗炎效果更好。分析原因，利伐沙班可高度選擇性抑制凝血因子Ⅹa 以抑制血栓形成，且內源性和外源性凝血途徑交匯點凝血因子Ⅹa 是炎性因子激活與釋放的通道，且利伐沙班無需依賴抗凝血酶抑制內源性和外源性凝血途徑，故具有良好的抗凝和抗炎效果。

心率、呼吸頻率、血氧分壓均為反映生命體征的指標［21］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的心率、呼吸頻率均顯著低于對照組，血氧分壓顯著高于對照組，與胡浩原等［22］的研究結果一致，表明低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療可促進急性肺栓塞患者生命體征恢復平穩。急性肺栓塞患者治療期間可出現牙齦出血、惡心嘔吐、消化道出血、皮膚黏膜出血等不良反應［23］。本研究中，兩組患者治療期間不良反應發生率相當，表明低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療急性肺栓塞的安全性良好。

綜上所述，低分子肝素鈣序貫利伐沙班治療急性肺栓塞臨床療效較好，可有效改善患者的凝血功能，減輕炎性反應，促進生命體征恢復平穩，且安全性良好。