碘催化的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇與取代苯胺的傅－克芐基化反應(yīng)*

韓小瑜，項(xiàng)艷艷，金寧人，王永江(.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院/輕工學(xué)院，浙江杭州　3003; .浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州　3004)

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碘催化的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇與取代苯胺的傅－克芐基化反應(yīng)*

韓小瑜1，項(xiàng)艷艷2，金寧人2，王永江1
(1.浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院/輕工學(xué)院，浙江杭州310023; 2.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014)

摘要:首次報(bào)道了分子碘I2催化的吲哚衍生物與取代苯胺的傅－克芐基化反應(yīng)，合成了8個(gè)新型的3-取代吲哚的苯胺類(lèi)衍生物，收率65%～98%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇;碘催化;傅－克芐基化反應(yīng);合成

吲哚類(lèi)化合物在自然界中廣泛存在，且大多具有生物活性［1］。該類(lèi)化合物不僅在雜環(huán)化學(xué)中占有重要地位，而且在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、飼料、食品及添加劑等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用，發(fā)展前景較為廣闊［2］。在已知的3 000多種天然吲哚衍生物中，有40多種是治療型藥物［3］，其中，3-位取代吲哚衍生物占有一定比例［4］。近年來(lái)，隨著生命科學(xué)的發(fā)展以及對(duì)用于調(diào)控生理病理的內(nèi)源性小分子藥物的需求，3-位取代吲哚衍生物的構(gòu)建及合成引起了眾多有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注。

芳香族化合物的芐基化反應(yīng)是高效制備藥物中間體二芳基甲烷化合物的重要方法之一，已廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和農(nóng)藥化學(xué)等精細(xì)化工領(lǐng)域［5］。該反應(yīng)通常由芳香化合物與芐基鹵代或芐醇類(lèi)化合物在路易斯酸或布朗斯特酸催化下通過(guò)傅－克烷基化反應(yīng)進(jìn)行［6］。然而，當(dāng)用未保護(hù)苯胺作為反應(yīng)底物參與該類(lèi)反應(yīng)時(shí)，通常只得到N-烷基化產(chǎn)物。原因是由于路易斯酸或布朗斯特酸與氨基的絡(luò)合作用降低了苯環(huán)的親核性［7－8］，從而阻止了傅－克芐基化反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生，因而成為有機(jī)合成的難點(diǎn)之一。此外，在有機(jī)和藥物化學(xué)中，有機(jī)氟化物也是一類(lèi)重要的有機(jī)合成中間體，尤其是一些三氟甲基衍生物［8］。與不含氟的類(lèi)似物相比，結(jié)構(gòu)上引入強(qiáng)吸電子基團(tuán)CF3，不僅提高了底物的化學(xué)活性，也改善了其生物親脂性［9－12］。因此，研究苯胺類(lèi)化合物的傅－克芐基化反應(yīng)并合成含有三氟甲基的吲哚類(lèi)衍生物具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

本課題組采用2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(1)為底物，在路易斯酸的作用下先失去一分子水形成具有親電能力的中間體，再與未保護(hù)苯胺反應(yīng)生成含有三氟甲基的吲哚類(lèi)苯胺衍生物。這類(lèi)苯胺衍生物是一種非常重要的藥物中間體，廣泛運(yùn)用于具有藥物活性和生物活性的有機(jī)分子的合成［13－14］。而分子碘I2作為一種優(yōu)良的Lewis酸催化劑，具有易得、催化活性高、用量少、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成，具有很好的應(yīng)用前景。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在以I2(20 mol%)作為催化劑，乙腈為溶劑，在回流條件下1與苯胺發(fā)生反應(yīng)時(shí)，并沒(méi)有形成預(yù)期的N-烷基化產(chǎn)物，而是以較高的產(chǎn)率獲得了苯胺對(duì)位發(fā)生傅－克芐基化反應(yīng)的產(chǎn)物。

因此，本文繼續(xù)以分子碘為反應(yīng)催化劑，對(duì)該傅－克芐基化反應(yīng)進(jìn)行深入研究。以1為原料，分別與取代苯胺(2a～2h)反應(yīng)以較高產(chǎn)率合成了一系列新型含有三氟甲基的吲哚類(lèi)苯胺衍生物(3a～3h，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正); AVANCE－500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); 2010-EV型質(zhì)譜儀(APCI)。

1參考文獻(xiàn)［13］方法合成［產(chǎn)率45%，m.p.111.1℃～111.4℃;1H NMR δ:8.25(s，1H)，7.74(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40(d，J=8.1 Hz，1H)，7.34(d，J=2.3 Hz，1H)，7.25(dd，J=9.8 Hz，5.4 Hz，1H)，7.19(t，J=7.5 Hz，1H)，5.36(dd，J=6.4 Hz，4.0 Hz，1H)，2.40(d，J=4.4 Hz，1H);13C NMR δ:136.08，125.99，125.74，123.69，122.97，120.64，119.34，111.44，109.87，67.48(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C10H9NOF3{［M +H］+}216.063 1，found 216.059 2］; 2a～2h，純度＞98%，阿拉丁試劑化學(xué)品有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)3a～3h的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1 64.6 mg(0.3 mmol)，乙腈3 mL，鄰碘苯胺(2a)73.8 mg(0.33 mmol)和I215.23 mg，攪拌下回流反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)純化得2-碘-4-［2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙基］-苯胺(3a)107 mg。

用類(lèi)似方法合成3b～3h(3d～3g反應(yīng)時(shí)間分別為5 d，4 d，4 d和5 d)。

3a:白色固體，產(chǎn)率86%，m.p.149.5℃～149.9℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.66(d，J=1.7 Hz，1H)，7.36(d，J=8.9 Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.22～7.13(m，2H)，7.07(dd，J=11.2 Hz，4.2 Hz，1H)，6.66(dd，J=13.3 Hz，9.1 Hz，1H)，4.81(q，J=9.5 Hz，1H)，4.07(s，2H);13C NMR δ:146.52，139.50，135.92，130.28，127.63，126.69，126.58，122.67，122.56，120.00，118.81，114.37，111.21，110.03，83.82，46.37(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3I{［M +H］+}417.007 0，found 417.000 9。

3b:白色固體，產(chǎn)率98%，m.p.142.3℃～142.6℃;1H NMR δ:8.08(d，J=47.8 Hz，1H)，7.39～7.31(m，2H)，7.30～7.24(m，2H)，7.18(t，J=7.7 Hz，1H)，7.13～7.01(m，2H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.00(s，2H);13C NMR δ:142.62，135.91，128.63，127.63，126.55，125.94，125.41，122.67，122.54，119.97，119.13，118.78，115.64，111.23，109.94，46.68(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Br{［M + H］+} 370.012 3，found 370.011 9。

3c:白色固體，產(chǎn)率95%，m.p.146.1℃～146.5℃;1H NMR δ:8.13(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J=8.1 Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.18(t，J=7.6 Hz，1H)，7.12(d，J=8.2 Hz，1H)，7.06(dd，J=7.9 Hz，7.1 Hz，1H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.04(s，2H);13C NMR δ:143.80，135.90，133.16，129.31，127.64，126.54，126.25，122.68，122.54，119.97，118.77，115.48，111.23，109.92，109.07，46.56(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M + H］+} 326.062 1，found 326.006 1。

3d:黃色固體，產(chǎn)率30%，m.p.157.5℃～158.1℃;1H NMR δ:8.21(t，J=10.8 Hz，2H)，7.38(dd，J=14.7 Hz，6.3 Hz，3H)，7.33(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(t，J=7.6 Hz，1H)，7.07(t，J=7.5 Hz，1H)，6.74(d，J=8.7 Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.91(q，J=9.3 Hz，1H);13C NMR δ:144.24，136.80，136.31，135.97，130.64，126.88，126.37，122.78，122.69，121.47，120.17，119.07，118.55，116.69，111.37，46.46(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N3O2F3{［M +H］+}334.080 9，found 334.088 5。

3e:白色固體，產(chǎn)率83%，m.p.164.4℃～165.0℃;1H NMR δ:8.23(s，1H)，7.74(d，J=1.6 Hz，1H)，7.37(t，J=8.1 Hz，2H)，7.32～7.25(m，2H)，7.21～7.17(m，1H)，7.09～7.03(m，1H)，6.58(d，J=8.6 Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.88(q，J=9.5 Hz，1H)，2.52(s，3H);13C NMR δ:200.43，149.89，136.01，135.03，132.77，127.76，126.55，125.53，122.61，122.31，120.02，118.89，118.01，117.51，111.27，110.06，46.96(q)，27.73; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H16N2OF3{［M + H］+} 333.120 9，found 333.116 9。

3f:白色固體，產(chǎn)率65%; m.p.144.8℃～146.4℃;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.36～7.29(m，2H)，7.21～7.13(m，1H)，7.10～7.03(m，2H)，6.39(dd，J=11.8 Hz，2.3 Hz，1H)，6.32(dd，J=8.4 Hz， 2.3 Hz，1H)，5.31(q，J=9.5 Hz，1H)，3.71(s，2H);13C NMR δ:162.57，160.61，147.95，147.86，135.83，130.97，126.61，122.64，122.55，119.97，118.70，111.14，111.01，101.77，101.56，38.72(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F4{［M +H］+}309.100 9，found 309.095 2。

3g:黏稠液體，產(chǎn)率75%;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.30(d，J=8.2 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J=14.1 Hz，7.3 Hz，2H)，7.05(t，J=7.5 Hz，1H)，6.70(d，J=2.4 Hz，1H)，6.41(dd，J=8.5 Hz，2.4 Hz，1H)，5.57(q，J=9.4 Hz，1H)，3.64(s，2H);13C NMR δ:146.99，135.79，135.06，131.03，127.79，126.66，125.56，122.52，122.47，119.96，118.85，115.24，113.93，111.14，110.46，42.43(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M +H］+}326.062 2，found 326.062 6。

3h:白色固體，產(chǎn)率70%，m.p.190.1℃～191.2℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.41～7.31(m，3H)，7.26～7.16(m，2H)，7.10～7.06(m，1H)，6.82(s，1H)，5.54(q，J=9.3 Hz，1H)，4.08(s，2H);13C NMR δ:143.44，135.82，133.37，130.88，126.58，125.31，123.35，122.75，122.35，120.14，118.67，118.04，115.55，111.21，110.08，42.50(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H12N2F3Cl2{［M +H］+}359.032 4，found 359.026 0。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

以3a的合成為模板反應(yīng)，1 0.2 mmol，其余

反應(yīng)條件同1.2(1)，分別考察溶劑和催化劑(20 mmol%)對(duì)反應(yīng)的影響，以尋找最佳反應(yīng)條件，結(jié)果分別見(jiàn)表1和表2。

表1　溶劑對(duì)反應(yīng)的影響*Table 1　Effect of the solvent on the reaction

由表1可見(jiàn)，以乙腈為溶劑，反應(yīng)時(shí)間為24 h時(shí)，3a產(chǎn)率高達(dá)88%;氯仿為溶劑時(shí)，產(chǎn)率85%，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(48 h);甲苯和THF為溶劑時(shí)，產(chǎn)率中等，而乙醇為溶劑時(shí)，產(chǎn)率僅25%。故該反應(yīng)以乙腈為溶劑較佳。

表2　催化劑對(duì)反應(yīng)的影響*Table 2　Effect of the catalyst on the reaction

由表2可見(jiàn)，I2為最優(yōu)催化劑，3a產(chǎn)率88%，而其他路易斯酸如Zn(OTf)2，Yb(OTf)3，InCl3及FeCl3等為催化劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，且產(chǎn)率均較低。

2.2底物結(jié)構(gòu)

由Scheme 1可以看出，所選底物2a～2h均能在碘的催化下很好地與1發(fā)生反應(yīng)，且產(chǎn)率較高(高達(dá)98%)。2-鹵代苯胺(2a～2c)為底物時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較短(24 h)，產(chǎn)率高(88%～98%);當(dāng)?shù)孜锏谋江h(huán)上連有強(qiáng)吸電子取代基(硝基，2d)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低(30%)，可能是由于硝基降低了苯環(huán)的親核性。2-乙酰基取代苯胺為底物時(shí)，產(chǎn)率83%。此外，3-F(2f)和3-Cl(2g)取代苯胺為底物時(shí)，產(chǎn)率也較高(65%和75%);二氯取代苯胺(2h)為底物時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行良好，反應(yīng)3 h產(chǎn)率為70%。

3　結(jié)論

報(bào)道了分子碘I2催化的吲哚衍生物與取代苯胺的傅－克芐基化反應(yīng)，合成了一系列3-位取代吲哚的苯胺類(lèi)衍生物。該反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、底物適用范圍較廣、產(chǎn)率高，且后處理容易，是一種新型的合成二芳基甲烷化合物的方法。所合成的含有CF3的3-吲哚產(chǎn)物，對(duì)于進(jìn)一步研究其潛在的生物活性具有重要的價(jià)值。

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·快遞論文·

Iodine-catalyzed Friedel－Crafts Benzylation of 2，2，2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with Substituted Anilines

HAN Xiao-yu1，XIANG Yan-yan2，JIN Ning-ren2，WANG Yong-jiang1
(1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science Technology，Hangzhou 310023，China; 2.College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:Eight novel 3-substituted indole-derived anilines were firstly synthesized by Friedel－Crafts benzylation of 2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with substituted anilines using iodine as the efficient catalyst.The yields were 65%～98%.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol; iodine catalysis; Friedel－Crafts benzylation; synthesis

作者簡(jiǎn)介:韓小瑜(1981－)，女，漢族，山西靈石人，博士，主要從事有機(jī)合成研究。E-mail:chemhanxy@ zust.edu.cn 王永江，教授，E-mail:yjwang@ zusst.edu.cn

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21402177);浙江科技學(xué)院科研啟動(dòng)金(F701103E02)

收稿日期:2014-11-18;

修訂日期:2015-10-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1022 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):O625; O621.3