賴氨酸功能化的嗎啉二酮衍生物的合成*

路德待，李婷娥，李　娟，張永永，王洪森(西北師范大學化學化工學院生態環境相關高分子材料教育部重點實驗室甘肅省高分子材料重點實驗室，甘肅蘭州　730070)

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賴氨酸功能化的嗎啉二酮衍生物的合成*

路德待，李婷娥，李娟，張永永，王洪森
(西北師范大學化學化工學院生態環境相關高分子材料教育部重點實驗室甘肅省高分子材料重點實驗室，甘肅蘭州730070)

摘要:以賴氨酸為原料，經“保護-酰化-解保護-環化”4步反應合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物——3-(酰丁胺)-6-甲基-2，5-嗎啉二酮，其結構經1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。

關鍵詞:賴氨酸;嗎啉二酮;功能化;合成

嗎啉二酮衍生物的聚合物，即聚酯酰胺，綜合了聚α-羥基酸和α-氨基酸的優點，既可生物降解又具有良好的物理機械性能。引入氫鍵可能使其機械性能和可降解性發生重大改變［1－5］，在生物醫學中有著廣泛的用途，如手術縫合線、可降解吸收的接骨板、人工皮膚以及藥物控釋載體等。

2005年，Ohya等［6－7］報道了通過“保護-環化-聚合-解保護-功能化”等一系列反應合成一種溫度敏感型聚酯酰胺，從根本上解決了生物相容性和降解性的問題，且降解產物無毒、無害，但是過程較繁瑣，效率較低。

本文以賴氨酸為原料，經“保護-酰化-解保護-環化”4步反應合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物［異丁酰賴氨酸嗎啉二酮(4a)，丙酰賴氨酸嗎啉二酮(4b)和乙酰賴氨酸嗎啉二酮(4c)，Scheme 1］，其結構經1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。該路線用具有溫度響應但對開環聚合過程呈惰性的酰胺官能團取代Boc，Fomc和Bn等常用保護基，將功能化與基團保護結合在一起，不再需要進行解保護和修飾等后續步驟，實驗過程大為簡化。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1A型熔點儀(溫度未校正); JNM-ECP 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標); Nicolet AVATAM 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

Scheme 1

L-賴氨酸鹽酸鹽(＞97%)和2-溴丙酰溴(≥97%)，上海晶純實業有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)酰化賴氨酸(2a～2c)的合成(以2a為例)

在三口瓶中加入CuSO4·5H2O 16.4 g(65.7 mmol)和水40 mL，加熱攪拌使其溶解;加入L-賴氨酸鹽酸鹽20.0 g(110 mmol)，回流反應2 h。冷卻至室溫，于0℃用4 mol·L－1NaOH溶液調至pH 8.5～9.0，交替滴加異丁酸酐(1a)34.76 g(220 mmol)和2 mol·L－1NaOH溶液10 mL，維持pH不變。滴畢，于室溫反應2 h。過濾，濾餅依次用水(3×40 mL)和乙醇(40 mL)洗滌，干燥得酰化賴氨酸銅M。

在反應瓶中加入M 1.0 g(2 mmol)和水5 mL，攪拌使其分散;通入H2S，于30℃反應3 h(NaOH溶液吸收尾氣)。用活性炭吸附，過濾，濾液蒸除大部分溶劑后，加入乙醇50 mL，析出白色沉淀，置冰箱中過夜。抽濾，濾餅真空干燥得白色粉末2a［8］。

用類似的方法合成白色粉末2b和2c。

2a:收率51.4%，m.p.240℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，2.25～2.20(m，1H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.86～0.84(d，J=0.8 Hz，6H);13C NMR δ:181.1，174.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

2b:收率53.7%，m.p.233℃;1H NMR δ:

3.50～3.47(m，1H)，2.97～2.93(m，2H)，2.03～1.97(m，2H)，1.65～1.61(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.88～0.84(m，3H);13C NMR δ:173.3，171.5，51.7，41.3，35.2，21.8，10.7; FT-IR ν:3 323，2 154，1 642 cm－1。

2c:收率51.4%，m.p.228℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.42～1.39(m，1H)，1.36～1.24(s，3H);13C NMR δ:171.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

(2)β-(N-取代基)-N-［2-(R，S)-溴丙酰基］-賴氨酸(3a～3c)的合成

在反應瓶中加入2a 4.9 g(10 mmol)和混合溶劑［V(二氧六環)∶V(水)=1∶1］20 mL，攪拌使其分散;于0℃～5℃滴加2 mol·L－1NaOH溶液5 mL，滴畢，氮氣保護下于0℃同時滴加溴丙酰溴2 mL(116 mmol)的二氧六環(10 mL)溶液和氫氧化鈉溶液6 mL，滴畢，于室溫反應0.5 h。于0℃用鹽酸調至pH 2～3。用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(3×40 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥24 h。過濾，濾液減壓除溶后用乙醇重結晶得白色晶體3a［9］。

用類似的方法合成白色晶體3b和3c。

3a:收率35.8%，m.p.153℃;1H NMR δ:12.70(m，1H)，8.51～8.49(m，1H)，7.69～7.68(m，1H)，4.63～4.52(m，1H)，4.18～4.13(m，1H)，3.57～3.00(m，2H)，2.30～2.26(m，1H)，1.24～1.89(m，6H);13C NMRδ:172.3，168.7，167.8，79.0，78.6，49.2，43.6，36.7，21.9; FT-IR ν:3 280，1 670，1 554，679 cm－1。

3b:收率30.7%，m.p.158℃;1H NMR δ:12.85～12.78(m，1H)，8.51～8.50(d，J=3.6 Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.61～4.52(m，1H)，4.16～4.15(m，1H)，3.59～3.57(m，2H)，3.00(s，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.72～1.68(d，J=1.56 Hz，2H)，1.66～1.63(m，3H)，1.39～1.35(m，2H)，1.32～1.23(m，2H)，0.99～0.95(m，3H);13C NMR δ:172.2，171.1，169.8，49.7，43.3，42.9，42.1，36.5，22.4，11.3; FT-IR ν:3 290，1 679，1 518，684 cm－1。

(3)3-(R-酰丁胺)-6-甲基-2，5-嗎啉二酮(4a～4c)的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入3a 1.0 g(3 mmol)和DMF 100 mL，攪拌使其溶解;加入Et3N 4.15 mL，溶解澄清得溶液A。

在反應瓶中加入DMF 150 mL，氮氣保護下于80℃滴入A(約4 h)，滴畢，反應3 h。減壓蒸除DMF，殘余物用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥12 h。過濾，減壓蒸除溶劑后加入乙醚10 mL，析出白色固體。過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶得白色晶體4a。

用類似的方法合成白色晶體4b和4c。

4a:收率40.4%，m.p.132℃;1H NMR δ:8.4(s，1H)，7.87～7.85(d，J=7.2 Hz，1H)，5.13～5.08(m，1H)，4.59～4.57(m，1H)，3.84～3.79(m，1H)，2.65～2.53(m，2H)，1.41～1.40(d，J=6.8 Hz，3H)，1.05～1.03(d，J=6.4 Hz，6H);13C NMR δ:168.9，168.0，167.2，74.1，79.8，36.0，22.4，22.3，16.0; FT-IR ν:3 294，1 743，1 680，1 556 cm－1。

4b:收率43.9%，m.p.115℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(s，1H)，5.06～5.04(m，1H)，4.32～4.12(m，1H)，3.04～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.38～1.36(m，3H)，1.33～1.32(m，2H)，1.21(s，2H)，0.99～0，96(m，3H);13C NMR δ:176.4，175.2，175.0，67.0，47.6，40.1，35.0，20.9，20.4，11.1; FT-IR ν:3 360，1 753，1 687，1 555 cm－1。

4c:收率42.9%，m.p.102℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，8.0～7.90(s，1H)，5.12～5.04(m，1H)，4.26～4.12(m，1H)，3.14～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.33～1.32(m，3H)，1.21(s，3H); FT-IR ν:3 260，1 733，1 678，1 554 cm－1。

2　結果與討論

2.1合成

(1)3a～3c的合成

合成3a～3c時，反應體系的酸堿度對產物收率影響較大。當pH＜7時，反應過程中產生的HBr不能及時被NaOH溶液中和，而與反應物的氨基生成銨鹽，降低了其親核活性，使反應難以繼續進行，致使產率較低;當pH=7時，由于擴散作用，NaOH不能及時與副產物溴化氫反應，仍有部分反應物生成銨鹽;當pH＞8時，體系堿性過大，副反應增多，收率降低;當pH在7～8時，堿性適中，NaOH可及時中和反應中產生的溴化氫，使反應順利進行。因此，控制溴丙酰溴的二氧六環溶液和氫氧化鈉溶液的滴加速度，保證反應體系pH是該步反應的關鍵。

(2)4a～4c的合成

合成4a～4c時，環化反應的同時還存在分子間的縮合反應，將3的DMF溶液緩慢滴加到大量DMF中使體系中c(3)始終較低，這樣可盡量避免縮合反應的發生。滴加時間對4收率的影響見表1。由表1可見，最佳的滴加時間為10 h。

表1　滴加時間對4收率的影響Table 1　Effect of dropping time on yield of 4

此外，由于該反應為吸熱反應，且3易被氧化，故需確定適宜的反應溫度。反應溫度過低，成環反應難以發生，且反應速度慢;反應溫度過高，3有被氧化的風險。實驗結果表明，最佳反應溫度為80℃。

2.2表征

由4a～4c的IR分析可見:3 260 cm－1～3 360 cm－1為酰胺N－H的伸縮振動吸收峰，1 733 cm－1～1 753 cm－1為酯羰基的C－O吸收峰，1 678 cm－1～1 687 cm－1為酰胺羰基的C－O吸收峰，1 554 cm－1～1 556 cm－1為酰胺N－H的變形振動吸收峰。

3　結論

根據L-賴氨酸的結構特點，為使聚合物最低臨界相轉變溫度可調，經保護-酰化-去保護-成環反應，將乙酰基，丙酰基，異丁酰基引入L-賴氨酸ε-位的氨基上，形成酰胺結構，合成了3個新型的嗎啉二酮衍生物，為下一步合成溫度敏感型聚合物奠定了研究基礎。

參考文獻

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ludedai@126.com

Synthesis of Functional Morpholine Dione Derivatives of Lysine

LU De-dai，LI Ting-e，LI Juan，ZHANG Yong-yong，WANG Hong-sen
(Key Laboratoty of Eco-Enviroment-Related Polymer Metarials Ministiry of Education，
Key Laboratoty of Polymer Materials of Gansu Province，College of Chemistry and Chemical Engineering，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，China)

Abstract:Three novel morpholine dione derivatives，3-(acyl butylamine)-6-methyl-2，5-morphdine，were synthesized by a four-step reaction of“protection-acylation-deprotecion-cyclization”from lysine.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and FT-IR.

Keywords:lysine; morpholine dione; functional; synthesis

作者簡介:路德待(1976－)，男，漢族，甘肅蘭州人，博士，副教授，博士生導師，主要從事生物醫用高分子的合成研究。E-mail:

基金項目:國家自然科學基金青年基金資助項目(51103118)

收稿日期:2014-12-12;

修訂日期:2015-04-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0510 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O623.5