新型3-季碳胺甲基氧化吲哚類化合物的高效合成*

楊　俊，楊　超，景德紅，陸　毅，張文會，劉雄利，趙　致，周　英(貴州大學藥學院貴州省中藥民族藥創制工程中心，貴州貴陽　550025)

?

新型3-季碳胺甲基氧化吲哚類化合物的高效合成*

楊俊，楊超，景德紅，陸毅，張文會，劉雄利，趙致，周英
(貴州大學藥學院貴州省中藥民族藥創制工程中心，貴州貴陽550025)

摘要:以3-取代氧化吲哚為起始原料，TBAB為相轉移催化劑，與亞胺前體經Mannich反應高效合成了11個新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚，收率68%～98%，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

關鍵詞:3-取代氧化吲哚; 3-季碳胺甲基氧化吲哚;亞胺前體; Mannich反應;合成

青年科技人才培養對象專項［黔科合人字2011(34)號］;貴州省中藥現代化科技產業研究開發專項［黔科合ZY字2013(3010)號］

420625539@ qq.com

3-季碳胺甲基氧化吲哚(3)廣泛存在于天然產物和藥物分子中，具有良好的生物活性［1－2］，如天然吲哚生物堿(+)-Dioxibrassinin，Horsfiline，Coerulescine和(S)-(－)-spirobrassinin，均對腫瘤細胞有較好的抑制活性。此外，由于可修飾性較強，3也常作為合成其它天然吲哚生物堿的起始原料［3－4］。

甲醛合成的亞胺雖然極不穩定，但使用該亞胺前體合成的產物性質穩定，操作簡單，可在堿性條件下原位生成氨甲基化亞胺。如3-取代氧化吲哚和甲醛衍生的亞胺前體(2)可經Mannich反應直接高效合成3。

Scheme 1

目前，以3-取代氧化吲哚作親核試劑和各類親電試劑反應的合成路線已比較成熟［5－10］，但通過2參與Mannich反應合成3的方法尚無文獻報道。本文以3-取代氧化吲哚(1a～1f)為起始原料，與2a或2d經Mannich反應高效合成了11個新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k，Scheme 1)，收率68%～98%，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTM Q-TOF型高分辨質譜儀。

1a～1f［11］，2a和2d［12－13］按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應試管中依次加入N-Boc-3-苯基氧化吲哚(1a)309 mg(1.0 mmol)，苯砜基亞甲基氨基甲酸叔丁酯(2a)407 mg(1.5 mmol)，四丁基溴化銨(TBAB)64.4 mg，碳酸鉀207 mg(1.5 mmol)和甲苯8 mL，攪拌下于室溫反應10 h(TLC檢測)。反應液直接經硅膠柱層析［洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10］純化得3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3a)。

用類似的方法合成3b～3k。

3a:白色固體，收率76%;1H NMR δ:1.30(s，9H)，1.63(s，9H)，3.84～3.89(m，1H)，4.15～4.20(m，1H)，4.77(s，1H)，7.19～7.38(m，9H)，7.91(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:28.1，46.5，57.6，79.6，84.6，115.2，124.5，125.5，127.2，128.0，128.6，128.8，128.9，129.1，137.2，139.8，149.1，155.5，176.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O5{［M + Na］+}461.205 2，found 461.206 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3b):淡黃色固體，收率83%;1H NMR δ:1.02(t，J=5.0 Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.65(s，9H)，2.34(s，3H)，2.87～2.93(m，1H)，3.20(t，J=17.0 Hz，2H)，3.60～3.67(m，1H)，3.86～3.91(m，2H)，5.08(s，1H)，7.04～7.14(m，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.6，21.0，28.1，38.7，46.6，50.3，60.8，79.8，84.2，114.9，123.4，128.1，129.4，134.2，137.7，149.2，155.8，169.4，177.3; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C24H34N2O7{［M + Na］+} 485.226 4，found 485.226 7。

3-苯基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3c):無色油狀物，收率90%;1H NMR δ:1.32(s，9H)，1.63(s，9H)，3.89～3.94(m，1H)，4.12～4.17(m，1H)，4.82(s，1H)，7.05～7.10(m，2H)，7.32～7.35(m，5H)，7.91～7.94(m，1H);13C NMR δ:28.0，46.4，57.9，79.8，84.8，113.0，113.2，115.4，115.6，116.5，127.1，128.2，129.0，135.8，136.6，149.1，155.4，161.0，175.5; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H29N2O5F {［M + Na］+} 479.195 8，found 479.195 4。

3-苯基-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3d):白色固體，收率88%;1H NMR δ:1.63(s，9H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，3.56～3.60(m，1H)，3.90～3.95(m，1H)，4.63(t，J=1.0 Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.20(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28～7.30(m，7H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.79(d，J=8.4 Hz，1H);13C NMR δ:21.2，21.6，28.1，48.9，56.3，84.6，115.4，125.5，127.1，127.9，128.2，129.0，129.7，129.9，134.6，136.3，136.5，137.6，143.6，148.9，175.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C28H30N2O5S {［M + Na］+} 529.177 3，found 529.177 5。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3e):白色固體，收率83%;1H NMR δ:1.34(s，9H)，1.66(s，9H)，2.29(s，6H)，3.83～3.88(m，1H)，4.13～4.23(m，1H)，4.80(s，1H)，6.95(d，J=9.6 Hz，3H)，7.22～7.40(m，3H)，7.94(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，46.4，57.5，79.5，84.6，115.1，124.5，124.9，125.4，128.8，129.2，129.7，137.1，138.4，139.8，149.2，155.5，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H34N2O5{［M + Na］+} 489.236 5，found 489.236 9。

3-乙氧羰基甲基-3'-叔丁氧羰基胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3f):白色固體，收率72%;1H NMR δ:1.03(t，J=7.2 Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.64(s，9H)，2.87(d，J=16.8 Hz，1H)，3.17～3.27(m，2H)，3.57～3.60(m，1H)，3.88～3.92(m，2H)，4.99～5.20(br s，1H)，6.98(m，2H)，7.85(m，1H);13C NMR δ:13.7，28.1，38.6，46.4，50.8，61.0，80.0，84.6，110.7，115.4，116.5，130.2，136.1，149.0，155.7，158.6，169.2，176.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C23H31N2O7F {［M + Na］+} 489.201 3; found 489.201 3。

3-苯基-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3g):白色固體，收率98%;1H NMR δ:1.54(s，9H)，2.35(s，3H)，3.50～3.54(m，1H)，3.78～3.83(m，1H)，4.45(t，J=5.6 Hz，1H)，7.12～7.22(m，9H)，7.29～7.33(m，1H)，7.54(d，J=8.4 Hz，2H)，7.83(d，J=7.2 Hz，1H);13C NMR δ:21.5，28.1，49.1，56.3，84.9，115.6，124.9，125.2，127.1，127.9，128.3，129.0，129.4，129.8，136.3，140.0，143.7，148.9，171.2，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd.for C27H28N2O5S{［M + Na］+} 515.161 7，found 515.162 7。

3-乙氧羰基甲基-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-甲基氧化吲哚(3h):白色固體，收率95%;1H NMR δ:0.94(t，J=7.2 Hz，3H)，1.56(s，9H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.81～2.96(m，2H)，3.18～3.22(m，2H)，3.79～3.83(m，2H)，4.94～4.97(m，1H)，6.92(s，1H)，7.03(d，J=8.4 Hz，1H)，7.19(t，J=4.0 Hz，2H)，7.57～7.62(m，3H);13C NMR δ:13.7，21.1，21.5，28.1，39.1，48.7，49.2，60.9，84.6，115.2，123.2，127.0，127.4，129.8，134.5，136.6，137.8，143.7，148.9，169.2，176.8; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C26H32N2O7S{［M +Na］+}539.182 8，found 539.189 0。

3-苯基-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3i):白色固體，收率85%;1H NMR δ:1.53(s，9H)，2.35(s，3H)，3.51～3.55(m，1H)，3.76～3.81(m，1H)，4.54(t，J=6.8 Hz，1H)，6.87～6.90(m，1H)，6.96～7.01(m，1H)，7.14～7.24(m，7H)，7.53(d，J=8.4 Hz，2H)，7.79～7.83(m，1H);13C NMR δ:21.5，28.0，49.0，56.6，85.1，112.7，112.9，115.8，116.0，116.8，116.9，126.1，127.1，128.5，129.1，129.7，129.8，135.7，135.9，136.2，143.8，148.8，159.6，161.1，174.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C27H27N2O5SF{［M +Na］+}533.152 2，found 533.152 7。

3-(3，5-二甲基苯基)-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基氧化吲哚(3j):白色固體，收率95%;1H NMR δ:1.64(s，9H)，2.25(s，6H)，2.45(s，3H)，3.57～3.62(m，1H)，3.84～3.89(m，1H)，4.48～4.52(m，1H)，6.84(s，2H)，6.93(s，1H)，7.21～7.30(m，4H)，7.39～7.43(m，1H)，7.64(d，J=8.0 Hz，2H)，7.93(d，J=8.0 Hz，1H);13C NMR δ:21.4，21.6，28.1，49.1，56.1，84.8，115.5，124.8，125.2，127.1，128.1，129.2，129.8，130.1，136.1，136.3，138.6，139.9，143.6，148.9，175.1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C29H32N2O5S {［M + Na］+} 543.193 0，found 543.193 0。

3-乙氧羰基甲基-3'-對甲基苯磺酰胺甲基-1-叔丁氧羰基-5-氟氧化吲哚(3k):淡黃色固體，收率68%;1H NMR δ:0.97(t，J=7.2 Hz，3H)，1.55(s，9H)，2.33(s，3H)，2.83(d，J=16.8 Hz，1H)，2.99～3.03(m，1H)，3.15～3.25(m，2H)，3.82～3.87(m，2H)，4.97～5.01(m，1H)，6.84～6.86(m，1H)，6.90～6.95(m，1H)，7.20(d，J=8.0 Hz，2H)，7.57(d，J=8.4 Hz，2H)，7.72～7.75(m，1H);13C NMR δ:13.7，21.5，28.1，39.0，48.5，49.7，61.1，85.0，110.4，110.7，115.6，115.9，116.7，116.8，127.0，129.9，136.5，143.8，148.8，158.6，161.1，169.0，176.2; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H30N2O7SF{［M + Na］+} 521.175 8，found 521.175 1。

2　結果與討論

在合成3a～3k的過程中發現，催化劑對其收率影響較大。因此，以3a的合成為模板反應，考察了催化劑及其用量對3a收率的影響，結果見表1。

表1　催化劑及其用量對3a收率的影響Table 1　Effect of catalysts on yield of 3a and amount

由表1可見，TBAB-K2CO3的催化效果最好，3a收率76%。

通過對底物基團分析發現，無論1的3-位取代基是給電子基，還是脂肪族基團，收率均較高(68%～95%); 1的5-位取代基，對收率影響不大(72%～95%)。

3　結論

高效合成了11個新型的3-季碳胺甲基氧化吲哚(3a～3k)，收率68%～98%。該方法反應條件溫和，操作簡單，反應時間短，收率高，為合成3提供了新思路。

參考文獻

［1］Galliford C V，Scheidt K A.Pyrrolidinyl-spirooxindole natural products as inspirations for the development of potential therapeutic agents［J］.Angew Chem Int Ed，2007，46:8748－8758.

［2］朱銘，楊超，余章彪，等.芝麻酚與3-羥基氧化吲哚拼接衍生物的合成及其抗腫瘤活性［J］.合成化學，2014，22(4):444－447.

［3］Dounay A B，Overman L E.The asymmetric intramolecular Heck reaction in natural product total synthesis ［J］.Chem Rev，2003，103:2945－2964.

［4］Lin H，Danishefsky S J.Gelsemine:A thought-provoking target for total synthesis［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42:36－51.

［5］黃璇，郭豐敏，劉雄偉，等.新型3-季碳羥甲基(或3-季碳甲基)氧化吲哚的合成［J］.合成化學，2014，22(4):499－503.

［6］Ishimaru T，Shibata N，Nagai J，et al.Lewis acidcatalyzed enantioselective hydroxylation reactions of oxindoles and β-keto esters using DBFOX ligand［J］.J Am Chem Soc，2006，128:16488－16489.

［7］Tomita D，Yamatsugu K，Kanai M，et al.Enantioselective synthesis of SM-130686 based on the development of asymmetric Cu(I)F catalysis to access 2-oxindoles containing a tetrasubstituted carbon［J］.J Am Chem Soc，2009，131:6946－6948.

［8］Trost B M，Zhang Y.Mo-catalyzed regio-，diastereo-and enantioselective allylic alkylation of 3-aryloxindoles［J］.J Am Chem Soc，2007，129:14548－14549.

［9］Hills I D，Fu G C.Catalytic enantioselective synthesis of oxindoles and benzofuranones that bear a quaternary stereocenter［J］.Angew Chem Int Ed，2003，42:3921－3924.

［10］Shaw S A，Aleman P，Christy J，et al.Enantioselective TADMAP-catalyzed carboxyl migration reactions for the synthesis of stereogenic quaternary carbon ［J］.J Am Chem Soc，2006，128:925－934

［11］Zhou F，Ding M，Zhou J.Organocatalytic asymmetric a-amination of unprotected 3-aryl and 3-aliphatic substituted oxindoles using di-tert-butyl azodicarboxylate［J］.Adv Synth Catal，2011，353:2945－2952.

［12］Kang Q，Zhao Z A，You S L.Highly enantioselective Friedel－Crafts reaction of indoles with imines by a chiral phosphoric acid［J］.J Am Chem Soc，2007，129:1484－1485.

［13］Tian X，Jiang K，Peng J，et al.Organocatalytic stereoselective Mannichreaction of 3-substituted oxindoles［J］.Organic Letter 2008，10:3583－3586.

·快遞論文·

Efficient Synthesis of Novel Quaternary
3-Substituted Aminomethyl Oxindole Compounds

YANG Jun，YANG Chao，JING De-hong，LU Yi，ZHANG Wen-hui，LIU Xiong-li，ZHAO Zhi，ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine，College of Pharmacy，Guizhou University，Guiyang 550025，China)

Abstract:Eleven novel quaternary 3-aminomethyl oxindole compounds，in yield of 68%～98%，were efficiently synthesized by Mannich reaction of 3-substituted oxindoles with imine precursors，using TBAB as the phase transfer catalyst.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:3-substituted oxindole; quaternary 3-aminomethyl oxindole; imine precursor; Mannich reaction; synthesis

通訊作者:周英，教授，博士生導師，E-mail:yingzhou71@ yeah.net

作者簡介:楊俊(1992－)，男，漢族，貴州遵義人，碩士研究生，主要從事天然活性物質的全合成及結構修飾的研究。E-mail:

基金項目:國家自然科學基金青年基金資助項目(21302024);教育部“新世紀人才支持計劃”［教技函(2011)95號］;貴州省優秀

收稿日期:2014-08-25;

修訂日期:2015-04-23

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0495 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626.1