5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物的合成*

陳啟凡，張慧東，武曉燕，2，劉　飛(.遼東學院化學工程學院，遼寧丹東　8003; 2.東北師范大學化學系，吉林長春　0004)

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5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物的合成*

陳啟凡1，張慧東1，武曉燕1，2，劉飛1
(1.遼東學院化學工程學院，遼寧丹東118003; 2.東北師范大學化學系，吉林長春110004)

摘要:以乙醇為溶劑，烯胺酮(1)和乙二胺(2)經Michael親核加成反應合成了7個5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物(3a～3g)，其中3a～3d為新化合物，其結構經1H NMR，IR和元素分析表征。在最佳反應條件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應8 h～10 h，無水乙醇為重結晶溶劑］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

關鍵詞:烯胺酮; Michael親核加成反應;二氮艸卓;合成

雜環化合物是醫藥、農藥、染料和精細化工品的重要中間體。其中，含氮的雜環化合物具有潛在的生物活性。二氮雜艸卓化合物具有二氮雜七元環結構，顯示出重要的藥理學活性，自19世紀被發現以來，引起科學家的極大關注［1－4］。已報道的二氮雜艸卓化合物主要有咪唑并二氮雜艸卓、苯并二氮雜艸卓、嘧啶并二氮雜艸卓、吡唑并二氮雜艸卓、噻吩并二氮雜艸卓等等［5－7］。其中，苯并二氮雜艸卓類化合物具有極其廣泛的藥理活性，是最先被確定為特權結構的一類化合物。此類化合物具有極高的研究價值和廣闊的應用前景，是臨床上應用較多的安眠藥，但在臨床長期應用中，也漸顯露出制約其在使用上的征象［8］。為了減少不良反應，人們開發了一類新的催眠藥，如非苯二氮艸卓類化合物，由于起效快，藥效強，副作用小，應用越來越廣泛，取得了可喜的療效［9］。

為目前為止，合成非苯二氮艸卓類單環化合物的文獻方法較少，僅見Hassanien等［10］以烯胺酮為原料合成了1，2，3-三氫-［1，4］二氮艸卓化合物。本文在文獻［10］方法的基礎上，根據Michael親核加成反應原理［11］，以烯胺酮(1a～1g)和乙二胺(2)為原料，經Michael親核加成反應，合成了7 個5-取代-2，3-二氫-1H-［1，4］二氮艸卓類化合物(3a～3g)，其中3a～3d為新化合物，其結構經1H NMR，IR和元素分析表征。并考察了原料配比，反應體系的酸堿性及重結晶溶劑對反應的影響。在最佳反應條件［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應8 h～10 h，無水乙醇為重結晶溶劑］下合成的3a～3g，收率70.0%～74.2%。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度未校正); Avance Π 400 HMz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); Spectrum 100型紅外光譜儀(KBr壓片); Perkin Elmer 2400型元素分析儀。

所用試劑均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司;其中2使用前經蒸餾除水處理。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入3-(N，N-二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(1a)5.46 g(30 mmol)和無水乙醇10 mL，攪拌使其溶解;緩慢將2 2.1 mL(36 mmol)的無水乙醇(5 mL)溶液滴入反應液底部，滴畢，回流反應約2 h時出現白色沉淀，再反應8 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，靜置，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌2～3次，真空干燥(60℃/80 kPa)，用無水乙醇重結晶得3a。

用類似的方法合成3b～3g。

5-(2-噻吩基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3a):淡黃色固體，收率73%，m.p.194.6℃～194.8℃;1H NMR δ:3.41(t，J=3.5 Hz，4H，2，3-H)，5.60(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.81(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=4.5 Hz，1H，Thi-H)，7.48(d，J=5.0 Hz，1H，Thi-H)，7.54(d，J=3.5 Hz，1H，Thi-H)，10.04(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 088，1 645，1 559，1 510，1 273，1 220，852，774 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2S:C 60.64，H 5.65，N 15.72; found C 60.61，H 5.60，N 15.74。

5-(2-呋喃基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3b):褐色色固體，收率70.0%，m.p.189.2℃～191.0℃;1H NMR δ:3.42(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.63(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.47(t，J=1.5 Hz，1H，Fur-H)，6.84(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.00(d，J=3.5 Hz，1H，Fur-H)，7.49(br，1H，Fur-H)，10.09(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 256，3 078，1 655，1 529，1 510，1 206，839，790，701 cm－1; Anal.calcd for C9H10N2O:C 66.65，H 6.21，N 17.27; found C 66.62，H 6.19，N 17.30。

5-(4-氟苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3c):淡黃色固體，收率74%，m.p.176.2℃～176.9℃;1H NMR δ:3.44(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.67(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.87(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.07(t，J=9.0 Hz，2H，ArH)，7.86(q，J=6.0 Hz，2H，ArH)，10.32(t，J=5.5 Hz，1H，NH); IR ν:3 246，3 078，2 932，1 633，1 554，1 509，1 271，1 219，1 154，850，786 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2F:C 77.16，H 6.48，N 16.36; found C 77.13，H 6.45，N 16.40。

5-(4-氯苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3d):白色固體，收率71%，m.p.217.8℃～218.4℃;1H NMR δ:3.46(t，J=3.0 Hz，4H，2，3-H)，5.58(d，J=7.5 Hz，1H，6-H)，6.89(q，J=7.5 Hz，1H，7-H)，7.38(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，7.79(d，J=8.5 Hz，2H，ArH)，10.36(t，J=5.0 Hz，1H，NH); IR ν:3 257，3 041，2 925，1 630，1 578，1 547，1 273，1 213，1 056，864 cm－1; Anal.calcd for C11H11N2Cl:C 70.40，H 5.91，N 14.93; found C 70.38，H 5.88，N 14.95。

5-苯基-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3e)，5-(對甲苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3f)和5-(4-甲氧基-苯基)-2，3-二氫-1H［1，4］二氮艸卓(3g)為已知化合物，其表征數據與文獻［10］值吻合。

2　結果與討論

為提高產物的收率，考察了諸因素對反應的影響，尋找最佳反應條件。

2.1反應體系的酸堿性

1 30 mmol，其余反應條件同1.2，考察酸(冰醋酸、鹽酸)性反應體系和中性反應體系對產物收率的影響。實驗結果表明:在適量冰醋酸中反應數小時，未見溶液中有晶體析出，用TLC檢測仍有原料點。將反應液于70℃真空旋轉蒸發后得到油狀液體，后采取其他辦法仍未能得到固體產物?？赡苁且驗樵谒嵝詶l件下，生成的產物與冰醋酸發生結合形成了陽離子，后處理過程較為復雜，難以分離。而在適量鹽酸中反應數小時，也未見有產物生成。鹽酸酸性過強，使反應無法進行;極大的可能是由于生成的單雜環二氮艸卓七元環環張力大，具有不穩定性，在強酸刺激下發生了開環，致使無法得到相應的產物。

在中性條件下，反應中有固體析出，TLC監測原料點逐漸變淡至消失，經抽濾、重結晶等簡單后處理即可得到相應的目標產物。由此可見，在冰醋酸或鹽酸等酸性條件下均不能高效地得到目標產物，而在中性條件卻能夠較好的得到目標產物。各反應物在中性反應體系下的實驗結果見表1。

表1　中性條件下3a～3g的收率*Table 1　Yields of 3a～3g under neutral condition

2.2原料比r［r=n(2)∶n(1)］

1 30 mmol，其余反應條件同1.2，考察r對產物收率的影響，結果見圖1。從圖1可見，r對產物收率的影響呈規律性變化;隨著r的增大，產物收率也明顯增加;當r在1.2～1.4時，產物收率可達到各自相應的最高值。r繼續增大，產物收率會隨之下降?？赡艿脑蚴窃黾?的量后，2無法全部溶解于乙醇溶液中，并且2呈堿性，增加其用量使反應體系呈堿性，不利于反應進行，致使產物的收率下降。r在1.4時，2的投入量較1.2多，且2的沸點較高，若采用旋蒸法除盡2，溫度須達180℃，而目標產物為不穩定的二氮七元雜環，在此高溫下極可能開環。再者，2很容易與空氣中的CO2反應生成不溶性鹽混于目標產物中，2過量太多會增加后處理的難度，影響目標產物的收率。為此，最佳的r=1.2。

圖1　r對產物收率的影響*Figure 1　Effect of r on yield of products*1 30 mmol，其余反應條件同1.2

2.3重結晶溶劑

以3a為例，對重結晶溶劑進行考察，結果見表2。由表2可以看出，3a在三氯甲烷、乙醇中加熱均可溶解，分別進行重結晶后發現，三氯甲烷對3a的溶解度較大，不利于產物的析出，而在乙醇溶劑中加熱有較好的溶解度，常溫下大量析出，可得到較高純度的3a。故本文選擇乙醇為溶劑重結晶溶劑。

表2　3a的溶解性Table 2　Solubleness of 3a in different solvents

綜上所述，合成3的最佳反應條件為:1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，回流反應8 h～10 h，無水乙醇為重結晶溶劑。

參考文獻

［1］Wang X J，Tian Y L，Zhang Q Y，et al.An efficient synthesis of substituted l，4-diazepines by a Pd catalyzed a ination and sequential hydrogenation condensation［J］.Chinese Chemical Letters，2013，4:743－746.

［2］蘇杭，何西平，張麗，等.4-正丁基-3，4-二氫-1H-噻吩并［2，3-e］［1，4］-二氮雜艸卓-2，5-二酮的合成［J］.湖北大學學報(自然科學版)，2011，33(4):501－504.

［3］靳穎華，史峻義.非苯二氮類鎮靜催眠藥的研發進展與臨床評價［J］.中國醫院用藥評價與分析，2005，5(2):91－93.

［4］張蕾萍，舒翠霞，杜鴻雁.ASE和GPC方法檢驗非苯二氮艸卓類催眠藥［J］.刑事技術，2012，3:6－8.

［5］李斌，李劍峰，黃鋼.咪唑并吡啶類外周苯二氮艸卓受體配體的合成新方法［J］.上海第二醫科大學學報，2005，25(12):1242－1245.

［6］王蘭芝，花中霞，牛文剛.1，5-苯并二氮雜艸卓衍生物的合成及其生物活性的研究進展［J］.有機化學，2010，30(11):1664－1671.

［7］Witt A，Gustavsson A，Bergman J，et al.Studies towards the synthesis of the benzdiazepin alkaloid auranthine:Synthesis of an actylated derivative［J］.J Heterocyclic Chem，2003，40:29－35.

［8］王瑞霞，魏兆甫.失眠的用藥選擇［J］.當代醫學，2010，16(3):87－88.

［9］張石革.非苯二氮類催眠藥作用靶位的特異性與評價［J］.中國醫院用藥評價與分析，2006，6(2):72－74.

［10］Hassanien A Z，Ghozlan S A S，Elnagdi M H.Enaminones as building blocks in organic synthesis:A novel route to polyfunctionally substituted benzonitriles，pyridines，eneylbenzotriazoles and diazepines ［J］.J Heterocyclic Chem，2003，40:225－228.

［11］Fathi A A S，Sherif M S，Sayed A S M.Dimethylformamide dimethyl acetal as a building block in heterocyclic synthesis［J］.J Heterocyclic Chem，2009，46:

通信聯系人:劉飛，教授，Tel.0415-3789989，E-mail:berylliu8090@ sina.com

Synthesis of 5-Substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine Compounds

CHEN Qi-fan1，ZHANG Hui-dong1，WU Xiao-yan1，2，LIU Fei1
(1.School of Chemical Engineering，Eastern Liaoning University，Dandong 118003，China; 2.College of Chemistry，Northeast Normal University，Changchun 110004，China)

Abstract:Seven 5-substituted-2，3-dihydro-1H-［1，4］diazepine compounds(3a～3g，3a～3d were novel compounds)were synthesized by Michael nucleophilic addition reaction of enaminone(1)with ethylene diamine(2)in ethanol.The structures were characterized by1H NMR，IR and elemental analysis.The yields of 3a～3g were 70.0%～74.2% under the optimum reaction conditions［1 30 mmol，n(2)∶n(1)=1.2，reflux 8 h～10 h，absolute alcohol as recrystallization solvent］.

Keywords:enaminone; Michael nucleophilic addition reaction;［1，4］diazepine; synthesis

作者簡介:陳啟凡(1964－)，女，漢族，遼寧鐵嶺人，博士，主要從事有機合成的研究。Tel.0415-3789960，E-mail:qifan_c405@163.com

基金項目:遼寧省科技廳自然科學基金優秀人才培育項目(2014020172);遼寧省教育廳科學研究項目(L2013501)

收稿日期:2015-08-31

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1171 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O626.5