急性大腦中動脈閉塞性腦梗死靜脈溶栓后血管再通與預后

廖曉凌，王伊龍，潘岳松，王春娟，陳勝云，趙性泉，王春雪，劉麗萍，王擁軍

組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期最有效的藥物治療方式[1-2]。但對于大血管閉塞患者，靜脈溶栓的再通率仍不夠令人滿意。尤其隨著血管內治療技術的進展，荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機研究（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）等幾個血管內治療的隨機對照研究的陽性結果的發表[3-5]，對于急性大血管閉塞患者，靜脈溶栓是否應被血管內治療完全取代，或者到底哪些大血管閉塞患者適宜靜脈溶栓治療，備受關注。本研究通過回顧性總結急性大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）閉塞性腦梗死后tPA靜脈溶栓患者的資料，分析MCA閉塞患者靜脈溶栓的開通情況，并對再通組與無再通組的有效性及安全性結局進行比較分析，探討急性MCA閉塞患者靜脈溶栓的意義。

1 資料與方法

1.1 研究人群 本研究的入選患者來自中國急性缺血性卒中溶栓監測登記研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一個前瞻性、多中心、急性缺血性卒中溶栓監測登記研究[6-7]。該研究的入組患者均在溶栓前完成實驗室化驗、頭顱影像檢查及美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，在發病后24～36 h復查頭顱影像、隨訪NIHSS評分，發病后90 d（±7 d）隨訪改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。本研究的臨床評估人員均經過NIHSS和mRS評分專業培訓。

在本研究中，研究者回顧性選取完成了溶栓前多模式計算機斷層掃描（computed tomography，CT），包括CT平掃、CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）及CT灌注；或多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），包括彌散成像、MR血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）及灌注成像，CTA或MRA提示有MCA閉塞，且完成溶栓后24～36 h多模式CT或多模式MR隨訪的患者，分析這些患者溶栓后的大腦中動脈再通情況，并按是否再通分組，分析兩組的基線特征及安全性、有效性結局。

1.2 責任MCA閉塞判定及血管再通情況評價 責任MCA閉塞判定根據：①根據多模式CT或多模式MR所示梗死部位及血管狀況，結合臨床癥狀、體征判斷MCA為責任血管；②CTA或MRA顯示MCA的改良的腦血流灌注（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級為0級。血管再通情況根據TICI分級進行評定[8]，具體定義為：0級，血管閉塞，無前向血流通過閉塞段；1級，嚴重狹窄，有前向血流，但遠端無血管分支顯示；2級，非嚴重狹窄，有前向血流，遠端可見部分血管分支顯示；3級，無狹窄或非嚴重狹窄，前向血流快速通暢，遠端血管分支顯示正常。如果在兩個級別中無法抉擇，則選擇較重的級別。血管再通定義為溶栓后責任閉塞MCA的TICI分級改善為2級或以上。

1.3 安全性及有效性結局評價 主要安全性結局評價指標為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH分別按照既往國際試驗常用的3種定義進行評價：①歐洲卒中溶栓安全監測研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標準[9]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上，或出血導致患者死亡；2型顱內血腫定義為血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應。②美國國立衛生研究院卒中（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究標準[1]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有神經功能癥狀或體征加重。③歐洲卒中協作研究Ⅱ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASSⅡ）標準[10]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上。主要有效性結局評價指標為溶栓后90 d的mRS評分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分，良好預后定義為mRS 0～1分。

1.4 統計分析 定量資料比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，分類資料比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗分析。不同組安全性及有效性結局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence intervals，CI），和校正的OR及其95%CI采用單變量或多變量Logistic回歸分析，所有單變量分析中有顯著性差異的變量被納入多變量模型中計算校正的OR。顯著性差異定義為雙尾P＜0.05，所有統計分析采用SAS 9.1.3統計軟件。

2 結果

2.1 一般資料 2007年5月-2012年4月，TIMS研究中登記的1440例tPA靜脈溶栓患者中，共67例患者完成了溶栓前及溶栓后多模式CT或多模式MR檢查，且溶栓前CTA或MRA提示有責任MCA閉塞，入選本研究。

2.2 閉塞MCA靜脈溶栓后的血流改善情況 其中28.4%（19/67）的患者血流完全無改善（TICI分級仍為0級），71.6%（58/67）的患者獲得了不同程度的改善（TICI分級≥1級），分別為：TICI 1級（16.4%，11/67），TICI 2級（25.4%，17/67），TICI 3級（29.8%，20/67），而其中達到血管再通標準（TICI分級≥2級）的為55.2%。

2.3 閉塞MCA再通組與無再通組的基線特征、安全性及有效性結局比較 兩組各基線變量（包括年齡、性別、既往史、tPA劑量、發病至溶栓給藥時間、NIHSS評分等）比較，差異均無顯著性（表1）。兩組的安全性及有效性結局的比較見表2（因兩組基線變量均無顯著差異，故結局比較時未再做基線變量的校正），兩組的SICH及死亡率均不高，只有按NINDS定義，再通組有2例發生SICH（5.4%），只有再通組在90 d時死亡1例（2.7%）。無論按哪種SICH定義，兩組均無顯著差異。兩組的7 d及90 d死亡率也均無顯著差異。同無再通組相比，再通組90 d獲得生活自理（OR=3.5，P=0.014）及良好預后（OR=5.1，P=0.002）的患者比例均顯著較高。

表1 急性大腦中動脈閉塞性腦梗死靜脈溶栓后血管再通組與無再通組基線比較

表2 急性大腦中動脈閉塞性腦梗死靜脈溶栓后血管再通組與無再通組結局比較

3 討論

本研究結果顯示tPA靜脈溶栓對于閉塞MCA具有較好的開通效果，再通率達到了55.2%。且靜脈溶栓帶來的血管再通也確實能顯著改善預后，而出血風險并未顯著增加。

首先，本研究進一步證實了血管再通確實與預后密切相關，與既往研究結果類似，無論是早期NIHSS評分的改善，還是3個月隨訪時的mRS評分的改善，有血管再通的患者均顯著優于無再通者[11-13]。本研究的入選患者靜脈溶栓時間為（5.51±2.29）h，幾乎都超出了3 h時間窗，可見對于MCA閉塞患者，即便發病時間超過3 h后，這種相對延遲的血管再通也仍可能帶來獲益，MRCLEAN等幾個血管內治療的隨機對照研究的陽性結果也證明了這點[3-5]。當然，需要注意的是，血管再通帶來的獲益會隨再通時間延長而遞減也已被多個研究證實[14-15]。故在開展急性缺血性卒中的再通治療時，無論是靜脈溶栓還是血管內治療，都要謹記“時間就是大腦”，力爭盡量減少延誤時間。

其次，本研究提示對于MCA閉塞患者，靜脈溶栓的再通率雖然不如血管內治療，但仍可能有約半數患者可獲得再通。既往研究也顯示，不同大血管閉塞患者的tPA靜脈溶栓的開通率差異是較大的，如De Silva等[16]對平面回波影像指導溶栓評估試驗（the echo planar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）后分析提示：MCA閉塞組靜脈溶栓后血管開通率（定義為任意形式的開通，即TICI≥1就認為是開通）為90%，獲得良好結局的比例為67%，而頸內動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞組血管開通率為38%，獲得良好結局的比例為0。Bhatia等[17]的研究示MCA的M1段閉塞靜脈溶栓的血管開通率為32.3%，而ICA閉塞開通率僅為4.4%。同血管內治療相比，靜脈溶栓具有操作簡單，時間延誤短、費用較低的優勢，故在臨床實踐工作中，對于MCA閉塞患者，醫務人員不一定非要一味追求動脈開通，尤其對于不具備血管內治療團隊，或血管內治療團隊到位較慢，可能造成治療時間明顯延誤的情況，或是血管內治療風險較高的患者，如腎功能較差、動脈路徑差或不穩定斑塊多，存在較大栓塞風險的患者，靜脈溶栓應是醫務人員不該放棄且要作為首選的治療。當然，對于有血管內治療條件的中心，最佳的處理方法仍應是在啟動靜脈溶栓時，若評估可能存在急性MCA閉塞，應同時盡快啟動血管內治療準備，酌情橋接治療。

此外，本研究中，MCA再通組和未再通組的基線特征比較來看，僅有心房顫動病史存在率存在較明顯差異（32.4%vs13.3%），提示心房顫動所致的心源性栓塞靜脈溶栓的開通率可能會更高些。既往醫務人員往往認為心源性栓塞相對不易開通，但從本研究看，如果僅是心房顫動所致的心房血栓脫落，而不是風濕性心臟病等所致的陳舊心源性栓子，且栓子只造成了MCA閉塞，未造成頸內動脈閉塞，可能會提示栓子較小或已部分碎解，這樣的MCA閉塞靜脈溶栓可能會更易開通。

本研究不足之處：①血管再通評價采用的是MRA或CTA，兩者的一致性可能存在差異，MRA對血管狹窄的評價可能有夸大效應；②未能對MCA的具體閉塞部位進行分組，而閉塞部位是位于MCA的M1段還是M2段，甚至是M1近端還是遠端，再通率都是可能有差異的。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

2 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2008，359：1317-1329.

3 Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al.A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372：11-20.

4 Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al.Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PAvs.t-PA alone in stroke[J].N Engl J Med，2015，372：2285-2295.

5 Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J].N Engl J Med，2015，372：1009-1018.

6 Liao XL，Wang CX，Wang YL，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute stroke in Chinese patients[J].CNS Neurosci Ther，2013，19：43-47.

7 Liao X，Wang Y，Pan Y，et al.Standard-dose intravenous tissue-type plasminogen activator for stroke is better than low doses[J].Stroke，2014，45：2354-2358.

8 Tomsick T，Broderick J，Carrozella J，et al.Revascularization results in the Interventional Management of Stroke Ⅱ trial[J].AJNR Am J Neuroradiol，2008，29：582-587.

9 Wahlgren N，Ahmed N，Dávalos A，et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST)：an observational study[J].Lancet，2007，369：275-282.

10 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS Ⅱ).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet，1998，352：1245-1251.

11 Kharitonova T，Mikulik R，Roine RO，et al.Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke[J].Stroke，2011，42：1638-1643.

12 Wunderlich MT，Goertler M，Postert T，et al.Recanalization after intravenous thrombolysis：does a recanalization time window exist?[J].Neurology，2007，68：1364-1368.

13 Kharitonova TV，Melo TP，Andersen G，et al.Importance of cerebral artery recanalization in patients with stroke with and without neurological improvement after intravenous thrombolysis[J].Stroke，2013，44：2513-2518.

14 Mullen MT，Pisapia JM，Tilwa S，et al.Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous，intra-arterial，or combined intravenous + intraarterial thrombolysis[J].Stroke，2012，43：2350-2355.

15 Mokin M，Kass-Hout T，Kass-Hout O，et al.Intravenous thrombolysis and endovascular therapy for acute ischemic stroke with internal carotid artery occlusion：a systematic review of clinical outcomes[J].Stroke，2012，43：2362-2368.

16 De Silva DA，Brekenfeld C，Ebinger M，et al.The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET)[J].Stroke，2010，41：295-299.

17 Bhatia R，Hill MD，Shobha N，et al.Low rates of acute recanalization with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in ischemic stroke：realworld experience and a call for action[J].Stroke，2010，41：2254-2258.