三苯氧胺對乳頭凹陷漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊Ki67指標的影響

·論著·

三苯氧胺對乳頭凹陷漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊Ki67指標的影響

馬俊旭趙海軍李靜亞楊文明楊會義李小龍

作者單位： 076150河北省懷安縣醫(yī)院(馬俊旭)；河北省石家莊市第四醫(yī)院(趙海軍、李靜亞、楊會義、李小龍)；河北省康保縣醫(yī)院(楊文明)

【摘要】目的分析三苯氧胺對漿細胞乳腺炎急性發(fā)病初期治療效果的影響。方法2010年4月至2013年10月，選取在石家莊市第四醫(yī)院確診為漿細胞乳腺炎的患者134例，三苯氧胺治療的67例患者作為研究組，潑尼松治療的67例作為對照組，對比2組治療漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊時，治療效果的差異，同時比較免疫組化檢查Ki67在治療前后的表達變化，分析三苯氧胺在提高療效、縮短病程方面的臨床價值。結果研究組與對照組治療前后乳房疼痛、腫塊直徑、腫塊皮膚的變化比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組治療前后Ki67表達不同，治療前的表達>30% 48例，治療12周后>30% 9例，對照組治療前>30% 47例，治療12周后38例，研究組和對照組治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論三苯氧胺治療漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊，能降低其細胞增值活性，對提高療效、縮短療程有重要臨床價值。

【關鍵詞】漿細胞乳腺炎；急性發(fā)病初期腫塊；三苯氧胺；潑尼松；Ki67；效果

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.020

【中圖分類號】R 655.81【文獻標識碼】A

收稿日期：(2015-06-09)

漿細胞乳腺炎主要由于乳頭內(nèi)陷或乳腺導管畸形等，導致乳腺導管排出分泌物不通暢，分泌物積存太久，堆積越來越多，在機體抵抗力下降時，發(fā)生了急性炎性反應，形成局部乳房腫塊[1]。發(fā)病初期，乳房腫塊伴有疼痛，由于非細菌感染，所以抗生素治療無效，病情難以控制[2]。隨著病情發(fā)展，腫塊可能破潰、流膿，病情反復發(fā)作，經(jīng)久不愈，給患者造成痛苦[3]。由于該病與免疫機制有關，可能刺激了機體的免疫系統(tǒng)，盡管臨床上以手術治療為主，但手術后仍然容易復發(fā)，成為疑難性乳腺疾病[4]。很多臨床醫(yī)師采用糖皮質(zhì)激素治療，但效果不是很理想[5]。如果在發(fā)病初期，找到適當?shù)乃幬镏委煖p弱其免疫活性，就可以縮小腫塊，阻止病變進一步加重。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺可以達到對漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊的休眠作用，控制腫塊增大、潰破[6]，為此，通過發(fā)病初期治療，在粗槍穿刺活檢時，進行免疫組化Ki67檢測，并追蹤治療過程中免疫組化Ki67的變化，分析三苯氧胺的治療價值，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料篩選2010年4月至2013年10月在石家莊市第四醫(yī)院住院治療的134例漿細胞乳腺炎患者，按治療方案隨機分為研究組67例，年齡16～42歲，平均年齡(29±13)歲；病程1～9年，平均(3.5±2.2)年；對照組67例，年齡16～43歲，平均年齡(30±13)歲；病程1～8年，平均(3.6±2.3)年。2組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2入選與排除標準表現(xiàn)為乳房腫塊，經(jīng)過空心針穿刺活檢病理證實為漿細胞乳腺炎。治療過程中對頭孢類抗生素過敏的病例不作為入選病例。有精神疾病的患者不作為研究病例。

1.3治療方案對照組給予入院后抗生素治療7 d[頭孢美唑(哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，國藥準字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，每12小時1次]，微波治療[TDP治療器(重慶華倫醫(yī)療器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，貼敷治療(地塞米松10 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml中外敷雙乳2次/d)，潑尼松(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，國藥準字H44021480)40 mg,2次/d口服。研究組給予入院后抗生素治療7 d[頭孢美唑(哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，國藥準字H20070136)2.0 g加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，每12小時1次]，微波治療[TDP治療器(重慶華倫醫(yī)療器械有限公司，YZB/渝0048-2008)2次/d]，貼敷治療(地塞米松10 mg加入0.9%氯化鈉溶液20 ml中外敷雙乳2次/d)，三苯氧胺10 mg 2次/d口服。

1.4觀察指標

1.4.1乳房疼痛記分：0分～無疼痛，2分～疼痛輕而可忍，4分～疼痛明顯，但不影響睡眠，6分～疼痛劇烈，影響休息。

1.4.2乳房腫塊直徑記分：0分：無乳房腫塊，2分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥5 cm但<10 cm，4分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥10 cm但<20 cm，6分：有乳房腫塊，且腫塊直徑大小≥20 cm。

1.4.3腫塊局部皮膚記分：0分：皮色正常，2分：皮色正常但局部微熱，4分：皮色紅且局部灼熱，6分：皮膚有破潰。

1.5Ki67指標的檢測鼠抗人Ki67單克隆抗體、PV9000試劑盒、DAB酶底物顯色劑均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。組織經(jīng)10%甲醛林固定、石蠟包埋， 4 μm連續(xù)切片，0.01 mol/L枸櫞酸鹽(pH值=6.0) 抗原修復液中微波修復15 min，按試劑盒要求步驟進行操作。用已知陽性標本作為陽性對照， 以PBS代替一抗作為陰性對照。Ki67陽性表現(xiàn)為細胞核呈棕黃色著色而胞漿不著色，每張切片隨機取10個陽性高倍視野，每個高倍視野計數(shù)100個炎性細胞，計算陽性細胞占全部細胞的比例平均值。

2結果

2.12組治療前后乳房疼痛比較研究組治療前疼痛評分平均(5.56±1.20)分，對照組(5.74±1.35)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組治療后乳房疼痛評分(2.01±0.03)分，對照組治療后(4.55±1.06)分，研究組與對照組治療前后疼痛評分均有下降，研究組下降幅度(3.55±1.17)分，對照組下降幅度(1.19±0.29)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后乳房腫塊的比較研究組治療前乳房腫塊直徑評分平均(5.16±1.21)分，對照組(5.21±1.30)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組治療后乳房腫塊評分平均(3.08±0.47)分，對照組治療后(4.62±1.11)分，研究組與對照組治療前后乳房腫塊評分均有下降，研究組下降幅度(2.08±1.14)分，對照組下降幅度(0.69±0.19)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.32組治療前后腫塊皮膚的比較研究組治療前乳房腫塊皮膚評分(5.49±1.88)分，對照組(5.51±1.79)分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；研究組治療后乳房腫塊皮膚評分(3.04±0.52)分，對照組治療后(4.58±1.12)分，研究組與對照組治療前后乳房腫塊皮膚評分均有下降，研究組下降幅度(2.45±1.36)分，對照組下降幅度(0.93±0.67)分，研究組下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.42組治療前后Ki67表達的比較不同研究組治療前后Ki67表達不同，治療前的表達>30%48例，治療12周后>30%9例，對照組治療前>30%47例，治療12周后38例，研究組和對照組治療前后對比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后乳房疼痛、乳房腫塊、腫塊皮膚的比較　n=67,分, ±s

表2　2組治療前后Ki67表達的比較　n=67,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

3討論

漿細胞乳腺炎的發(fā)病機制多數(shù)是由于乳頭凹陷，乳腺導管排出分泌物不暢，導致導管內(nèi)類脂質(zhì)分泌物及其分解產(chǎn)物長期積聚，這些分泌物及分解產(chǎn)物又刺激乳腺導管上皮細胞分泌溢液，逐漸引起導管擴張、管壁和導管周圍發(fā)生了化學性炎性反應，當機體抵抗力下降時，就會發(fā)生劇烈炎性反應，形成局部腫塊[7]。漿細胞乳腺炎發(fā)病初期的腫塊，不僅有腫脹的乳腺組織，還有管腔內(nèi)向組織間隙滲出的炎性液體，由于這些液體的刺激造成了大量白細胞、淋巴細胞，尤其是漿細胞的浸潤，隨著病情的發(fā)展，乳腺導管上皮增生，炎性液體反復滲出，形成惡性循環(huán)[8]。目前治療該病仍然是手術為主，手術可以將腫塊局部切除，但需要把炎性病灶延伸的組織全部刮出，但術后易復發(fā)，所以，如果能通過藥物治療，減弱該病變組織的增殖活性，減輕其炎性反應，則可以提高治療療效，改善預后。

漿細胞性乳腺炎的發(fā)病可分為溢液期、腫塊期、潰破期，一旦發(fā)展至潰破期，往往病情纏延難愈，所以，如果能在破潰之前的腫塊期將病情控制，不僅療程短，而且損傷相對較小，不易復發(fā)，故漿細胞乳腺炎腫塊期的治療是縮短整個疾病療程，提高療效的關鍵。發(fā)現(xiàn)乳房腫塊和疼痛是漿細胞乳腺炎患者最主要的臨床主訴，腫塊腫脹程度和疼痛程度及皮膚顏色的變化，反映了病情進展或好轉(zhuǎn)的情況。因此，漿細胞性乳腺炎腫塊期的治療措施對臨床判斷預后非常重要。乳腺組織屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)作用的靶器官，具有與子宮內(nèi)膜一樣的生理效應，任何影響女性內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物，都會影響乳腺組織。三苯氧胺是用于治療乳腺增生和預防乳腺癌復發(fā)的內(nèi)分泌治療藥物，是目前已經(jīng)證實的能預防乳腺增生癌變的有效藥物，其臨床意義在于可以減弱乳腺組織的增殖活性[9]。我們通過臨床資料分析，探索漿細胞性乳腺炎腫塊期的治療思路，總結腫塊期最佳治療時機及手段，得出一個優(yōu)化治療方案，可以縮短療程，提高療效，不僅徹底根治，而且?guī)缀鯖]有損傷，不易復發(fā)，為患者提高生活質(zhì)量找到可靠的辦法。

核增殖抗原在細胞增殖率中體現(xiàn)著局部組織的生物活性，在增殖細胞中表達，常在有絲分裂期表達增加，尤其在腫瘤活躍階段的M期達高峰，而渡過有絲分裂周期后迅速下降[10]，腫瘤組織免疫組化高表達能反映出腫瘤細胞的有絲分裂增殖活性增高，與細胞有絲分裂增殖程度成正相關，是已經(jīng)被公認的細胞有絲分裂增殖活性表達標志物，與細胞的合成代謝有關，能較正確的反映組織的增殖程度，主要出現(xiàn)在細胞代謝的G0期和G1早期所有細胞周期中，如果細胞的異型性多，又伴有Ki67的高表達，則說明腫瘤的惡性程度高，所以，在惡性腫瘤組織的免疫組化檢測中，核分裂數(shù)越多、組織學分級越高、DNA異倍體越豐富、腫塊越大、淋巴結轉(zhuǎn)移越多則Ki67表達越高。

Ki67的表達能反映增值細胞的活性，是增殖細胞中表達的一種核抗原，在細胞分裂期的表達顯著增加，在細胞分裂的M期可達高峰，而細胞增殖不活躍的細胞，由于分裂周期長，表達往往迅速下降[11]。由于Ki67能反映細胞增殖活性，常與細胞增殖程度有關，被認為是細胞增殖活性的免疫組化標志物[12]。Ki67在漿細胞乳腺炎腫塊期的陽性表達率，可以為治療漿細胞乳腺炎提供依據(jù)，評價各種治療方案的可靠性。特別是漿細胞乳腺炎發(fā)病初期，漿細胞乳腺炎腫塊組織細胞增速迅猛，Ki67蛋白表達顯著上調(diào)，經(jīng)過有效的治療后，Ki67表達下調(diào)，能夠提示治療方法或治療藥物是否抑制了漿細胞乳腺炎組織細胞的增殖，這與化療可以抑制乳腺癌細胞增殖，使Ki67表達下調(diào)的作用相似[13]。通過對增殖細胞核抗原Ki67生物學行為的研究，探討治療漿細胞乳腺炎的最佳方案，特別是漿細胞乳腺炎發(fā)病初期，把漿細胞乳腺炎組織細胞增殖的速度控制住，就能夠找到保守治療漿細胞乳腺炎的方案，這在目前的漿細胞乳腺炎治療中筆者尚未見到文獻報道。

三苯氧胺的分子結構與雌激素類似，所以可與雌激素競爭乳腺組織上的雌激素受體，抑制雌激素的作用，在乳腺癌術后的內(nèi)分泌治療中被廣泛應用。三苯氧胺能夠治療漿細胞乳腺炎的機制還沒有闡明，多數(shù)人認為，漿細胞乳腺炎屬于自身免疫性疾病，其發(fā)病的急性期是免疫反應活性較高的表現(xiàn)，而三苯氧胺的類雌激素作用，恰好抑制了乳腺組織的增殖活性，對減弱免疫反應的活性有一定意義。通過分析漿細胞乳腺炎腫塊患者在三苯氧胺治療前后的免疫組化表達變化顯示，研究組與對照組治療前后乳房疼痛、腫塊直徑、腫塊皮膚的變化比較，差異有顯著意義(P<0.05)；研究組治療前后Ki67表達不同，治療前的表達>30%48例，治療12周后>30%9例，對照組治療前>30%47例，治療12周后38例，經(jīng)卡方檢驗，研究組和對照組治療前后對比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。因此，三苯氧胺治療漿細胞乳腺炎發(fā)病初期腫塊，能降低其細胞增值活性，對提高療效、縮短療程有重要臨床價值。

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