宋曉元：我與基因鏈的一支舞

杜月嬌

初見宋曉元，只覺得她是位文靜的女子，靦腆而笑，輕聲細語，沒有過多的修飾，干凈清爽，卻有一股不讓須眉的淡然。她話不太多，大部分時候是在聽別人交談，發言的時候總是不疾不徐，帶著科研人的敏銳，卻又流露出女性的溫婉。如果不知道她的身份，真的很難把她與女科學家聯系在一起。

2015年，北京的秋天比以往來的更早些，借著宋曉元來北京開會的間隙，記者有幸在北京蛋白質組中心采訪到這位羅徹斯特大學細胞分子和發育生物學博士、中國科學技術大學生命科學學院教授、博士生導師。在往來的眾多男性科研人員中，清秀靚麗的她格外引人注目，為灰暗的秋景增添了一抹柔情。

醫學還是生物學，這是一個問題

從中學開始，宋曉元就非常喜歡生物這門課程。雖然當時的內容只涉及到生物學最粗淺的部分，但并不妨礙她從中窺見生物學世界五彩斑斕的千變萬化。那時，她對生命的起源、成長、變化、衰退、死亡的過程非常著迷，雖然沒有明確想要從事何種職業的理想或者規劃，但“如果可以從事一些跟生物有關的工作就好了”的想法已經萌芽。

曾經的宋曉元是想學醫的。

這實在是一個無法回避的有意思的問題。而宋曉元在談起她曾經的醫生夢時顯出了興致勃勃：“在醫院里給病人看病，能夠解除病人的痛苦是件多么美好的事情。”而當問起為什么沒有學醫時，宋曉元則有些調皮地回答：“因為學了生物啊。”

自從格里哥·孟德爾在1865年催生并發表了遺傳學誕生的著名定律——孟德爾定律之后，遺傳學、生物學、基因學等伴隨著科學的發展成為人類探索生命奧秘的主旋律。基因鏈交纏的每一個細節，都是人類關注自身和整個世界起源、發展與未來的組成部分。生命與細胞，原子與基因，各種物質、各種組合、各種發展、各種變化構成了我們生活的奇妙世界。在此基礎上，生物學也演化成一個門類眾多的龐大體系，多種學科都有交叉。其中，分子生物學、細胞生物學等涉及到醫學領域的內容非常廣泛，也就成為宋曉元的主要研究方向。

“當時在選專業的時候還是糾結了一段時間的，后來對生物學有了比較深刻的了解之后認為，如果一直從事生物方面的研究的話，就能夠從根本上預防疾病的發生，而不用像醫生一樣需要等到病人生病了才能去看病救人。這樣才堅定了我選擇生物學的信念，并且一直學習研究到現在。”宋曉元解釋了自己選擇生物學的原因。

帶著對生物學深深的喜愛，宋曉元以優異的學習成績被保送進入北京師范大學生物系，從此踏上了生物學研究的道路。之后的多年科研生涯，無論是基因表達調控，還是表觀遺傳學內容等方面，宋曉元的工作始終都是圍繞著可以服務于醫學研究的內容展開。她希望可以解除病人痛苦的這一理想，從另一個側面得以實現。

在羅徹斯特大學攻讀博士學位期間，宋曉元開始從事表觀遺傳學包括組蛋白變體以及組蛋白的翻譯后修飾等在基因轉錄調控中作用的研究。她在組蛋白磷酸化與基因表達調控的研究中，第一次證明了在體內一個組蛋白變體和另一個組蛋白翻譯后修飾之間的“cross-talk”（Genes Dev. 2012）。在加州大學圣地亞哥分校（UCSD）/Howard Hughes醫學院進行博士后工作期間，宋曉元繼續關注表觀遺傳學在基因轉錄調控中作用的研究，但重點轉到了長鏈非編碼RNA（lncRNA）這一表觀遺傳因子，并在遺傳毒性壓力誘導的lncRNA的研究中和合作者一起證明了在CCND1基因啟動子上轉錄的lncRNA對RNA結合蛋白TLS的變構調節并介導其轉錄抑制，為lncRNA在基因調控中的作用及其機制提供了早期的實驗依據和研究結果（Nature 2008）。同時，她還關注三維基因組結構在轉錄調控中的作用。她與博士后導師 Michael G. Rosenfeld以及付向東教授共同開發并完善了一個研究全基因組范圍內短程及長程基因組交互作用的低背景高分辨率的新方法3D-DSL技術。應用這一新技術，她與合作者成功地發現了與人類疾病密切相關的基因沙漠地區的基因增強子遠距離的與多個基因位點相互作用，并對其起調節作用（Nature 2011）。

醫學還是生物學？選擇哪個其實不是一個問題。因為無論選擇哪一個，都包含了宋曉元想要幫助別人的想法，都表達了她對社會濃濃的責任感以及不忘初心的信念。

衰老探尋

吾生也有涯，而知也無涯。從本科到碩博到博士后，從北師大到羅徹斯特大學到UCSD/Howard Hughes醫學院，在探索生命與基因奧秘的道路上，宋曉元不斷摸索著前行。

2012年6月，作為中組部第三批“青年千人”的入選者宋曉元放棄國外優越的科研生活回到國內，成為中國科學技術大學生命科學學院的一名教授和博士生導師，開始新的科研征程。而談及10多年的國外求學和科研工作，宋曉元只淡淡表示，這只是人生的一個過程，并不是人生的全部和未來。她的生活在中國。

全球基因組技術的快速發展加速了人類對于轉錄過程以及它在發育、穩態、疾病、信號和包括老化/衰老的生理過程中的復雜的調控機理的認知。在國外的科研工作中，宋曉元揭示了一個基因啟動子序列中的一個風險等位基因在響應遺傳毒性壓力時受到CTCF和另一個zinc finger蛋白的調節并調控該基因的轉錄調節。

在此基礎上，宋曉元通過“青年千人”項目，計劃進一步闡明CTCF如何完成不同的功能，尤其是如何實現轉錄激活或者轉錄抑制，以便進一步了解CTCF這一在基因組結構和邊界元素中起關鍵作用的蛋白的作用原理。同時，宋曉元還啟動了一個新的領域研究：在腦及其他組織衰老過程中以三維基因組結構為基礎的轉錄調控，其中包括有調節作用的lncRNA和CTCF以及三維基因組結構間的協調作用。她希望該研究獲得衰老過程中全基因組染色質相互作用和基因表達調節的深度機理，從而闡明衰老過程的分子機制，為延緩衰老以及衰老相關疾病設計出的新的組合治療方案，提高治療的效果。

根據這個新領域，宋曉元將自己的實驗室起名為衰老轉錄調控實驗室，主要研究內容有三個方面：一是以四膜蟲、衰老小鼠模型及臨床樣本為研究對象，研究lncRNA在衰老過程中基因轉錄調控的作用；二是研究由DNA損傷引起的應激反應和衰老過程中以基因組染色體相互作用為基礎的轉錄調控，也是以四膜蟲、衰老小鼠模型及臨床樣品為研究對象；三是研究細胞老化及機體衰老的基因組表觀遺傳學調控，著重于染色質間相互作用、CTCF和lncRNA的三維空間調控作用。這三個方面看似分散，實際有一個凝聚點：三維基因轉錄調控。宋曉元團隊提出的三維轉錄調控概念（2015年初在protein & Cell上作為受邀review發表）由lncRNA和染色質相互作用構成對轉錄調控的原件，強調在轉錄調控中加入空間的概念和思維。她在2015年獲得的國家自然科學基金委重大研究計劃培育項目“腦衰老過程中長鏈非編碼RNA對學習記憶相關基因的調控功能及機制 （91540107）”中很好地詮釋了這個思想。

四膜蟲的“故事”

生命體本身具有一套復雜而精細的基因轉錄調控系統。多年的研究證明，表觀遺傳學在基因轉錄調控中發揮著關鍵作用。主要的表觀遺傳學調控包括DNA甲基化修飾、染色體重塑、組蛋白翻譯后修飾、組蛋白變體以及近年來發現的IncRNAs。表觀遺傳異常已經被發現與癌癥、遺傳病、兒科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相關。隨著科技的進步，人們也逐漸認識到，染色體的三維空間結構在基因調控、DNA復制和損傷修復等方面也具有重要影響。因而，細胞核及染色體空間組織結構已經成為表觀遺傳學研究的一個新層面，研究其機理將為防治上述疾病奠定理論基礎。

為找準科研的突破口，宋曉元在小鼠自然衰老模型中研究lncRNA和三維基因組結構的同時以她博士期間就使用的、具有完善遺傳學研究以及成熟基因操作技術的四膜蟲作為研究對象開展研究。原生動物四膜蟲對于表現遺傳學研究來說是一種非常理想的模式生物：它們是單細胞真核生物，生長快，可以無菌培養。比較基因組學的研究顯示，嗜熱四膜蟲相比酵母等模式生物和人類具有更高程度的功能保守性。此外，幾項生命科學里程碑式的研究都是在四膜蟲中進行的，包括兩個諾貝爾獎的發現（核酶和端粒酶）以及組蛋白翻譯后修飾的發現及其生理作用的研究，極大地推動了表觀遺傳學的發展。

在國家自然科學基金面上項目“原生動物嗜熱四膜蟲新月小核的三維空間轉錄調控分子機制”中，宋曉元團隊將利用四膜蟲基因特有的優勢和新月小核短暫轉錄活躍的獨特性，研究染色體相互作用和ncRNAs在四膜蟲新月期小核中的轉錄調控作用，為理解其他物種中由ncRNAs和染色體相互作用構成的三維空間轉錄調控分子機制提供實驗依據；鑒定出四膜蟲小核基因組潛在的啟動子和增強子，補充目前缺乏的四膜蟲基因組中順式作用元件的信息。通過對四膜蟲結合生殖新月期小核轉錄調控的研究，明確這一時期轉錄發生的位點以及三維空間基因調控過程，更深入地理解四膜蟲大核DNA刪除的分子機制。

路在前方

在基因轉錄調控領域浸潤多年，談及國內表觀遺傳學研究的進展，宋曉元表示，現在做這個方向的科研人員越來越多，好的文章也在不斷發表，與國際的差距正在不斷縮小。lncRNA以及三維基因組結構調控細胞和組織衰老這方面的研究也正在進行，但是目前人類對它的機制了解還不夠透徹，需要在科研方法上有更多的突破，以便對這個領域有更多的認識。

都說做科研的人有兩個家，一個是生活中的，一個是工作中的。生活中的家澤潤疲憊的身體，為靈魂給養；而工作中的家則是理想所在，是漫漫黑夜中遠方燈塔下的城堡，是地平線上即將綻放的微光，是生命理想的最終歸宿。而在宋曉元心中，兩個家對她來說都是人生道路不可或缺的組成部分。

宋曉元全身心愛著她的家，每每談起孩子、討論起家庭時，嘴角都會泛起微笑。因為照顧家庭的需要，她周末很少待在實驗室，“當然，實驗室或學生有什么事情只要通知我，我一定會在第一時間回復甚至趕過去，這是老師的職責。”

在工作中，宋曉元力求成為一位嚴師：“但是我性格太隨和了，雖然嘴上經常說得十分嚴厲，但是落實到實際工作中，就心軟了。學生們犯錯誤的時候我比他們還心急，更心疼他們的付出沒有得到回報，安慰還來不及，更不要說嚴厲教訓了。”她認為注重科研心態的平和、抗壓和自我調節的能力非常重要，“在科研過程中，失敗是再正常不過的事情。但是遇到失敗不要輕言放棄，要更多地去尋求一些方法解決問題。”

談及這些年的科研生涯，宋曉元坦言，自己真的從來沒有明確的規劃，只是順其自然，一切就水到渠成。“其實我覺得我心里是明白自己要怎樣去走這條路，只是一直沒有用言語表達出來罷了。算是人們常說的‘功到自然成吧。”但是在人生道路的選擇上，宋曉元卻是堅定而執著的，“這一直都是我的興趣所在，我熱愛科研工作。”

展望未來，宋曉元不再如年少般無限憧憬，而是更加腳踏實地，“現在研究的面比較廣，希望下一步能夠將科研工作內容更聚焦一些。”仍舊是恬淡素雅的微笑，而前方的荊棘中必定有宋曉元勇往直前的身影。