兩種條件下實時測定硝苯地平片溶出度研究

·制劑研究·

兩種條件下實時測定硝苯地平片溶出度研究

林桂如1,2， 熊斌3

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州白云山拜迪生物醫(yī)藥有限公司，廣東 廣州 511495；

3.無限極(中國)有限公司，廣東 江門 529156)

摘要：目的對比中國藥典法與日本橙皮書法條件下硝苯地平片溶出度測定結(jié)果，為本品質(zhì)量控制、溶出度評價提供依據(jù)。方法隨機取6個市售不同廠家硝苯地平片，采用光纖藥物溶出度實時測定儀進行溶出度測定，并將2種條件下測定的結(jié)果進行比較分析。結(jié)果6個廠家樣品采用中國藥典法條件測定的溶出度在60 min時均能達到75%以上，符合中國藥典標準規(guī)定，但6個廠家樣品溶出行為存在差異；采用日本橙皮書法條件測定的溶出度30 min時均小于70%，達不到日本橙皮書標準規(guī)定，且60 min時均未達到溶出平臺。結(jié)論硝苯地平片溶出度在2種條件下檢測的結(jié)果存在顯著性差異，6廠家樣品質(zhì)量存在差異，且中國藥典法溶出條件比日本橙皮書法寬松。

關(guān)鍵詞：硝苯地平；溶出度；藥典法；日本橙皮書；比較

作者簡介：林桂如，女，研究方向：藥物制劑，E-mail:714641491@qq.com

中圖分類號：R927.1文獻標識碼：A

ComparisonontheprocessmonitoringofdissolutionofNifedipineTabletsintwoconditions

LIN Gui-ru1,2,XIONG Bin3

(1.Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510006,China;2.Guangzhou

Baiyunshan Baidi Biotechnology Co.,Ltd.,Guangzhou 511495,China;3.Infinitus (China)

Company Limited,Jiangmen 529156,China)

Abstract：ObjectiveTo compare the dissolution results of Nifedipine Tablets in the condition according to Chinese Pharmacopoeia and Japanese Orange Book respectively,and to provide a scientific basis for quality control and dissolution evaluation of the products.MethodsThe dissolution of 6 lots of commercial Nifedipine Tablets randomly selected from different manufacturers were determined with a fiber-optic medicine dissolution/release rate process monitoring system,and the results determined in the condition according to Chinese Pharmacopoeia and that according to Japanese Orange Book were comparatively analyzed.ResultsThe dissolution of samples from 6 manufacturers can all reach more than 75% in 60 min in Ch.P.condition,which met the requirements of Ch.P.,but there was difference in the dissolution behavior of them.When determined in condition according to Japanese Orange Book,the dissolution of these samples were less than 70% in 30 min,and can not reach dissolution platform in 60 min,which did not meet the requirements of Japanese standard.ConclusionThere was significant difference in the dissolution of Nifedipine Tablets determined in the two conditions.The quality of products from 6 manufacturers were uneven.The dissolution condition from Chinese Pharmacopoeia were more relaxed than that from Japanese Orange Book.

Keywords:Nifedipine;Dissolution;Pharmacopoeiamethod;Japanese Orange Book;Comparison

《中國優(yōu)秀旅游城市檢查標準(2007修訂本)》中將“城市夜景和夜間旅游狀況”列入基本考核標準，要求優(yōu)秀旅游城市在夜晚也是宜游的[6]，夜間旅游已成為衡量優(yōu)秀旅游城市的重要指標，夜間旅游發(fā)展得好壞對城市旅游形象有一定影響，城市夜間旅游是判斷城市魅力及城市品牌的重要依據(jù)和標尺。合肥作為有2000多年歷史的古城，素以“三國故地”“包拯故鄉(xiāng)”聞名海內(nèi)外，打造城市文化類夜游產(chǎn)品，豐富城市形象載體，可以使城市形象更加鮮明。

硝苯地平(nifedipine)為鈣拮抗劑，臨床適用于預防和治療冠心病心絞痛，特別是變異性心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛；還適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效[1]。硝苯地平片為硝苯地平的普通片劑，生產(chǎn)廠家多，價格低廉，應(yīng)用廣泛。臨床反映不同廠家產(chǎn)品的療效存在差異，可能原因是硝苯地平難溶于水，其制劑溶出行為將直接影響療效。硝苯地平片現(xiàn)收載于《中國藥典》[2]，BP、EP、USP及JP均未收載，《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》[3](簡稱：日本橙皮書)有收載本品?！吨袊幍洹?010年版與日本橙皮書收載的硝苯地平片溶出度測定均采用HPLC法，但測定條件存在較大差異，對產(chǎn)品檢測結(jié)果可能會有較大影響。因此，參考相關(guān)文獻[4～6]，采用中國藥典法條件與日本橙皮書法條件分別對市場隨機購置的6廠家硝苯地平片進行實時溶出度測定，并對2種條件下測定的溶出度數(shù)據(jù)進行對比分析研究，為更好地評價硝苯地平產(chǎn)品質(zhì)量和臨床應(yīng)用提供參考。

1儀器與試藥

1.1儀器FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀(上海富科思分析儀器有限公司)；Agilent1260高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；XP6型和AL204型電子天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。

在貧困地區(qū)培育新型職業(yè)農(nóng)民的過程中，不僅需要落實相關(guān)的扶持政策，還應(yīng)建立高效的銜接機制，有效實現(xiàn)貧困農(nóng)民培訓需求、培訓內(nèi)容與就業(yè)創(chuàng)業(yè)需求之間的對接。要將新型職業(yè)農(nóng)民培育工作與土地流轉(zhuǎn)、產(chǎn)業(yè)扶持、人才獎勵激勵、金融保險等多種扶持政策相銜接。要推動農(nóng)技推廣、農(nóng)業(yè)科研機構(gòu)和其他專家開展面向新型職業(yè)農(nóng)民的后續(xù)服務(wù)，對接創(chuàng)業(yè)扶持項目，提升職業(yè)農(nóng)民就業(yè)創(chuàng)業(yè)、發(fā)家致富的能力，切實將貧困地區(qū)的新型職業(yè)農(nóng)民培育工作與精準扶貧戰(zhàn)略有機結(jié)合起來，為貧困人口盡快實現(xiàn)精準脫貧提供有力保障。

堅持開放實驗室 學校多年來一直堅持開放實驗室制度，開放實驗室期間，每個實驗室都安排專業(yè)教師給學生進行輔導答疑。開放實驗室可以充分發(fā)揮實驗教學資源的效益，是對課堂教學的有效延續(xù)和補充，學生可以利用自習課或業(yè)余時間到實驗室觀看組織標本，這也有效彌補了課內(nèi)學時受限的狀況。開放實驗室使學生有獨立思考、自由發(fā)揮和自主學習的時間和空間，實現(xiàn)“學生管理學習”的原則，充分發(fā)揮了學生的主觀能動性。

1.2試藥硝苯地平對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：100338-201103，含量99.9%)；硝苯地平片：A廠(批號：1103011)，B廠(批號：C110402)，C廠(批號：110503)，D廠(批號：1103182)，E廠(批號：20110425)，F(xiàn)廠(批號：110502)；十二烷基硫酸鈉為分析純；水為新制脫氣的純化水。

2方法與結(jié)果

2.4.3日本橙皮書法條件下溶出曲線對比因6個廠家樣品60 min時均未達到溶出平臺，故選擇日本橙皮書收載的硝苯地平片溶出曲線(水介質(zhì))為參比曲線(圖3)，評價6個廠家樣品溶出曲線差異。結(jié)果見表3。B廠家樣品因?qū)嶒灉y定失敗，未作f2對比分析，其他5個廠家與參比曲線比較的f2值均小于50，沒有一個廠家樣品與參比溶出曲線一致。

日本橙皮書法介質(zhì)的配制：脫氣的純化水。

2.2標準曲線的制備取硝苯地平對照品適量，精密稱定，用適量甲醇超聲溶解，加入溶出介質(zhì)稀釋配制成每毫升約含硝苯地平2.2、4.4、6.7、8.9、11.1μg的梯度濃度。將系列梯度濃度對照品溶液分別加入1～6號燒杯中，降下6通道對應(yīng)光纖探頭，進入FODT“對照品/標準品測定”工作界面，打開儀器采集各通道數(shù)據(jù)，以溶出百分比對吸光度進行線性回歸，自動得到線性方程(見表1)。結(jié)果表明，在濃度為2.2～11.1μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，且6個光纖通道測定結(jié)果的均一性良好。

表1　2種介質(zhì)中溶出百分比與吸光度的線性方程

2.3溶出曲線的測定

2.3.2日本橙皮書中條件避光操作。分別取廠家A～F的樣品各6片，采用槳法，以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 rpm，測定波長為測定波長為230 nm，參比波長為550 nm，5.0 mm光纖探頭，待恒溫后投入藥片，測定間隔60 s，數(shù)據(jù)采集時間60 min。記錄5、10、15、30、45、60 min時的溶出值。按照橙皮書規(guī)定，30 min時溶出度不得低于75%。數(shù)據(jù)顯示，A～F 6個廠家均不符合規(guī)定，溶出曲線見圖2。

2.3.1《中國藥典》中條件避光操作。分別取廠家A～F的樣品各6片，采用槳法，以0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速120 rpm，測定波長為235 nm，參比波長為550 nm，5.0 mm光纖探頭，待溶出介質(zhì)溫度恒定在(37±0.5)℃后，投入藥片,測定間隔60 s，數(shù)據(jù)采集時間60 min。繪制溶出曲線，記錄5、10、15、30、45、60 min時的溶出值。依照《中國藥典》2010年版規(guī)定，60 min時溶出度不得低于75%。數(shù)據(jù)表明，6個廠家均符合規(guī)定，溶出曲線見圖1。

3.4對仿制藥一致性評價的思考與建議6個不同廠家硝苯地平片溶出行為存在顯著差異，可能是臨床普遍反映不同廠家產(chǎn)品療效存在差異的主要原因。目前我國藥物制劑工藝較落后，藥監(jiān)管理部門應(yīng)積極落實“藥物一致性”評價工作，以提高國內(nèi)藥品質(zhì)量標準，確保仿制產(chǎn)品與原研藥物質(zhì)量的一致性，促進我國制藥工業(yè)的快速健康發(fā)展。

限售股份上市流通：世紀星源、深桑達A、東旭光電、我愛我家、風華高科、陽光城、華聞傳媒、九芝堂、分眾傳媒、青島金王、天潤數(shù)娛、麥達數(shù)字、游族網(wǎng)絡(luò)、方正電機、華明裝備、久其軟件、延安必康、盛路通信、協(xié)鑫集成、天廣中茂、達華智能、三七互娛、牧原股份、久遠銀海、華源控股、張家港行、伊戈爾、合康新能、泰勝風能、佳云科技、雅本化學、三豐智能、博雅生物、創(chuàng)意信息、匯金股份、贏合科技、華自科技、通合科技、盛天網(wǎng)絡(luò)、欣天科技、維業(yè)股份、國科微、佩蒂股份、永福股份、光弘科技、廈門象嶼、*ST保千、福日電子、華儀電氣、寧波韻升、華魯恒升、空港股份、ST中安、洛陽玻璃、井神股份、上海雅仕、朗博科技、乾景園林

[1]傅小英,金麗,伍小勇,等.不同廠家硝苯地平控釋片(Ⅱ)光纖原位實時溶出曲線的考察[J].藥物分析雜志,2010,30(3)：513-517.

小編你們好，我現(xiàn)在是一名大專生，本來我的初中成績是不錯的，但是父母覺得上大學也不一定有出路，加上家里經(jīng)濟條件不好，所以讓我來學技術(shù)，現(xiàn)在我覺得和身邊的人格格不入，生活很消極，幫幫我。

2.4.1標準方差分析利用統(tǒng)計軟件對各個特定時間點(5、10、15、30、45、60 min)的溶出度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，各個時間點的測定平均值和標準方差見表2。數(shù)據(jù)表明，6個廠家產(chǎn)品溶出行為存在較大差異。

2.4.2中國藥典法條件下溶出曲線對比通過方

圖1　廠家A～F硝苯地平片溶出曲線圖(中國藥典法)

圖2　廠家A～F硝苯地平片溶出曲線圖(日本橙皮書法)

差對比分析，選擇溶出釋放快(無延遲效應(yīng))和粒間溶出差異小(平均方差小)的廠家F樣品為參比樣品，其他5個廠家為試驗樣品，進行相似因子f2值[7]計算，以評價其他6個廠家市售樣品溶出曲線差異，結(jié)果見表3。以中國藥典法測定，只有廠家E與廠家F樣品溶出曲線f2>50(具有相似性)，其他5個廠家樣品與廠家F樣品溶出曲線均f2<50(不具有相似性)。

2.1溶出介質(zhì)的配制中國藥典法介質(zhì)的配制：稱定十二烷基硫酸鈉2.5g，加入適量脫氣后的純化水水浴加熱溶解完全，再加水定容至1 000mL，即得。

表2　不同廠家硝苯地平片在2種溶出條件下溶出度結(jié)果比較 ± s)

表3　相似因子 f 2的統(tǒng)計分析結(jié)果

圖3　日本橙皮書收載的硝苯地平片溶出曲線圖

3討論

3.1光纖法的可靠性光纖溶出儀無需取樣、過濾、稀釋等操作，可以消除人為誤差，并可獲得藥物的實時溶出曲線，非常便于制劑處方篩選及藥物評價中體外溶出曲線的測定。但是光纖法與傳統(tǒng)的溶出度測定方法是否具有替代性應(yīng)作驗證分析。本試驗為了考察光纖法對本品檢測結(jié)果的可靠性，分別在中國藥典法和日本橙皮書法條件下，取一批樣品分別采用光纖藥物溶出儀自動檢測，同時在第5、10、15、30、45、60 min時取樣，采用HPLC檢測，結(jié)果兩種方法在6個不同時間點的累積溶出度數(shù)據(jù),經(jīng)t檢驗無顯著性差異(P>0.05)。表明光纖法測定本品可以消除不同儀器操作、不同檢測方法等因素帶來的誤差。說明采用光纖藥物溶出儀測定硝苯地平片溶出曲線，其方法準確，儀器性能可靠。

3.2參比制劑曲線的確定本研究收集到國內(nèi)6個廠家的市售樣品，規(guī)格均為10 mg。經(jīng)市場調(diào)查該品種國內(nèi)無原研進口或其他ICH成員國市售樣品，未獲得合適的參比制劑，故挑選依據(jù)中國藥典法測定溶出曲線良好的廠F樣品以評價其他廠家之間的溶出曲線相似性。為了體現(xiàn)國內(nèi)外標準差異，在采用日本橙皮書法條件數(shù)據(jù)分析時，以日本橙皮書硝苯地平片的溶出曲線為參比曲線，評價了國內(nèi)6個廠家樣品質(zhì)量，結(jié)果差異顯著，無一家符合日本橙皮書標準。

(2)若G=Mp(n,m),此時G={biaj:ab=ba1+pn-1},|G|=pn+m,故知biaj兩兩不同.容易計算

3.3中國藥典法和日本橙皮書法的對比通過考察市售6個廠家硝苯地平片，采用中國藥典法測定，雖然所有樣品均符合溶出度規(guī)定，但溶出曲線產(chǎn)品間差異顯著，且溶出介質(zhì)中添加十二烷基硫酸鈉，難以模擬體內(nèi)真實環(huán)境；采用日本橙皮書法測定，所有產(chǎn)品在30 min內(nèi)均未達到規(guī)定，且與日本橙皮書收載的溶出曲線存在顯著性差異?？赡苁歉鲝S用于生產(chǎn)的輔料及配方工藝的不同，導致了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量的差異。

由圖1溶出曲線可以看出，6個廠家產(chǎn)品溶出行為不一致，但均符合《中國藥典》規(guī)定。A、B、C、D廠均有遲釋效應(yīng)，其中A廠產(chǎn)品在6～7 min后開始溶出，35 min達平臺；B廠產(chǎn)品在5 min開始溶出，35 min達到溶出平臺；C廠產(chǎn)品在3～5 min后開始溶出，僅用13 min達平臺，但粒間溶出差異(RSD值)較大；D廠產(chǎn)品在4～5 min開始溶出，25 min達平臺。E、F廠產(chǎn)品幾乎無遲釋效應(yīng)，且均在15 min內(nèi)達溶出平臺。

2.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

參考文獻：

由圖2溶出曲線可以看出，6個廠家產(chǎn)品溶出行為也不一致。A、C、D廠均有明顯的遲釋效應(yīng)，A、D廠產(chǎn)品在5 min后開始溶出，30 min溶出僅達30%，60 min溶出不足50%；B廠產(chǎn)品在溶出過程中包衣與輔料層出現(xiàn)絮狀膠狀物，影響光纖探頭的檢測，曲線測定失敗，從其溶出趨勢可以推斷30 min溶出不足30%，60 min溶出僅40%；C廠產(chǎn)品在3～5 min后開始溶出，30 min溶出達65%，60 min溶出達75%，但前期釋放粒間溶出差異(RSD值)較大；E、F廠產(chǎn)品幾乎無遲釋效應(yīng)，E廠產(chǎn)品30 min溶出僅45%,F廠產(chǎn)品30 min溶出僅50%。

?Elizabeth McGrath,“Personifying Ideals”,Art History,vol.6,no.3,1983,pp.363-68.

末了，他也不禁欣喜：“所以考完MS，一件很開心的事情是在品酒時候，我的品酒筆記可以天馬行空一點，自由度可以更大一點！另外，每個人都有自己一些偏好，無論是產(chǎn)區(qū)或者品種，還是酒的風格，考完試另一個比較開心的是我對自己偏好比較多的那些產(chǎn)區(qū)、品種或者風格，可以花更多一些時間。這兩個都是挺開心的事情。”

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010：944.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.硝苯地平[EB/OL].[2012-10-16].http://www.cde.org.cn/drugInfo.domethod=init&frameStr=3.

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