胃泌素釋放肽前體在小細(xì)胞肺癌診斷中的應(yīng)用

胃泌素釋放肽前體在小細(xì)胞肺癌診斷中的應(yīng)用

崔冉亮，李悅國，張鵬

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家“863”計(jì)劃臨床研究實(shí)驗(yàn)室，天津300060)

摘要：目的探討血清胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)在小細(xì)胞肺癌(SCLC)診斷中的臨床意義。方法選擇同期收治的SCLC患者107例作為SCLC組、NSCLC患者52例作為NSCLC組，均經(jīng)病理檢查確診。選擇體檢健康者50例作為對照組。取各組清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清，應(yīng)用德國羅氏E170電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測各組血清Pro-GRP、NSE水平，比較各組血清Pro-GRP、NSE水平及陽性率，分析血清Pro-GRP與NSE 診斷SCLC的ROC曲線下面積。結(jié)果SCLC組血清Pro-GRP、NSE水平均高于NSCLC組及對照組(P<0.01)。Pro-GRP、NSE的ROC曲線下面積分別為0.967、0.721(P<0.01)。SCLC患者中Pro-GRP、NSE的陽性率分別為92.5%、80.4%，SCLC患者中Pro-GRP的陽性率高于NSE(P<0.01)。結(jié)論 血清Pro-GRP對SCLC的檢測陽性率高于NSE，可作為診斷SCLC較理想的腫瘤標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌；神經(jīng)特異性烯醇化酶；血清胃泌素釋放肽前體

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.026

中圖分類號：R734.2；R730.45文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期：(2015-08-03)

通信作者：張鵬

小細(xì)胞肺癌(SCLC)占呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤的12%～15%，易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]。SCLC由肺Kulchitsky細(xì)胞惡變而來，常伴內(nèi)分泌異常或類癌綜合征[2]。早期診斷對于SCLC的治療具有重要作用。神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)是常用的診斷SCLC的腫瘤標(biāo)志物。血清胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)是新的SCLC腫瘤標(biāo)志物，血漿含量穩(wěn)定[3]。2014年2～10月，我們檢測了107例SCLC患者的血清NSE及Pro-GRP水平，探討Pro-GRP檢測在SCLC診斷中的臨床意義。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的SCLC患者107例作為SCLC組，其中男75例、女32例，年齡(57.64±9.18)歲，均經(jīng)病理檢查學(xué)確診，病程2～21(8.5±3.4)年，接受手術(shù)治療68例、局部放療75例、全身化療98例(以EP、EC等方案為主，平均化療4周期)。選擇NSCLC患者52例作為NSCLC組，男28例、女24例，年齡(58.85±7.21)歲，病程1.5～20(9.3±4.1)年，采用手術(shù)治療為主、放化療及生物治療等為輔的治療方案。選擇在我院體檢的健康者50例作為對照組，男27例、女23例，年齡(56.57±8.14)歲。三組均排除嚴(yán)重肝腎功能損傷、免疫性疾病、其他惡性腫瘤。三組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2血清NSE、Pro-GRP水平檢測取各組清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清，應(yīng)用德國羅氏E170電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清Pro-GRP、NSE水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用R×C表χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料總體樣本不符合正態(tài)分布并且方差不齊，因此數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組血清Pro-GRP、NSE水平比較SCLC組血清Pro-GRP、NSE水平均高于NSCLC組及對照組(P<0.01)。見表1。

表1　各組血清Pro-GRP、NSE水平比較[M(P25～P75)]

注：與SCLC組比較，*P<0.01。

2.2血清Pro-GRP、NSE 診斷SCLC的ROC曲線下面積Pro-GRP、NSE的ROC曲線下面積分別為0.967、0.721(P<0.01)。

2.3Pro-GRP與NSE檢測SCLC陽性率比較SCLC患者中Pro-GRP、NSE陽性率分別為92.5%、80.4%，SCLC患者中Pro-GRP的陽性率高于NSE(P<0.01)。見表2。

表2　SCLC患者血清Pro-GRP、NSE水平(例)

3討論

腫瘤標(biāo)志物對于腫瘤的早期診斷、療效及預(yù)后判斷等具有重要意義，已成為重要的臨床參考指標(biāo)[4]。NSE 是糖酵解途徑中催化2-磷酸甘油酸與磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化的酶，為烯醇化酶的γ二聚體同工酶，特異性表達(dá)于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞質(zhì)中。由于SCLC是具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤，血清NSE水平異常升高被認(rèn)為是SCLC的腫瘤標(biāo)志物[5,6]。近年來，血清NSE已成為對SCLC進(jìn)行輔助診斷的首選腫瘤標(biāo)志物，60%～81%的SCLC患者血清NSE水平可增高。但血漿NSE半衰期短，在血液中的表達(dá)不穩(wěn)定，臨床檢測困難，存在靈敏性及特異性低、標(biāo)本溶血易產(chǎn)生假陽性等局限性[7,8]。

GRP是一種跨膜蛋白，通過自分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌等方式作用于特異性受體。GRPR在許多腫瘤組織中均有表達(dá)，與腫瘤的性質(zhì)、分化程度、侵襲力及分期等有關(guān)。研究表明，SCLC患者的腫瘤細(xì)胞能夠合成并釋放GRP，對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等方面具有重要影響。但GRP的血漿半衰期只有2 min，從血漿中直接提取GRP比較困難，難以在臨床上應(yīng)用。Pro-GRP是GRP的前體結(jié)構(gòu)，存在于人腦胃腸的神經(jīng)纖維及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。研究表明，Pro-GRP水平能夠代表GRP水平，是一種新的腫瘤標(biāo)志物[9]。目前，血漿Pro-GRP水平被認(rèn)為是SCLC的特異性腫瘤標(biāo)志物[10]。Pro-GRP在肺良性疾病、NSCLC及其他腫瘤中分泌極少，且其釋放不依賴于腫瘤分期，在腫瘤特異性和器官特異性方面較NSE等其他肺癌標(biāo)志物有優(yōu)勢。因此，Pro-GRP檢測對于SCLC的診斷和鑒別診斷具有明顯優(yōu)勢[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，SCLC組血清Pro-GRP、NSE水平均高于NSCLC組及對照組，提示SCLC患者Pro-GRP、NSE水平均較NSCLC患者及健康對照者升高，符合SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的特點(diǎn)。

研究顯示，復(fù)發(fā)或病變進(jìn)展的SCLC患者中，Pro-GRP陽性率明顯高于NSE，提示Pro-GRP比NSE更適于SCLC監(jiān)測復(fù)發(fā)或進(jìn)展[13]。研究發(fā)現(xiàn)，臨床確診SCLC復(fù)發(fā)前Pro-GRP 就已開始升高，而NSE則在SCLC復(fù)發(fā)后才開始升高，表明Pro-GRP是一個可較早預(yù)測SCLC復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，Pro-GRP、NSE的ROC曲線下面積分別為0.967、0.721， Pro-GRP、NSE診斷SCLC的陽性率分別為92.5%、80.4%，Pro-GRP診斷SCLC的陽性率高于NSE，提示Pro-GRP對SCLC的檢測陽性率較高，Pro-GRP的診斷效能優(yōu)于NSE。

綜上所述，血清Pro-GRP對SCLC的檢測陽性率高于NSE，可作為診斷SCLC較理想的腫瘤標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

[1] 鐘潤波，韓寶惠，苗茜．IEP化療后予EP維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J]．中國癌癥雜志，2009，10(19):774-778.

[2] 盧金修，秦衛(wèi)華，董經(jīng)．光聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌12例[J]．山東醫(yī)藥，2003，43(3):66.

[3] Oremek GM，Sapoutzis N． Progastrin releasing peptide (ProGRP)，tumor marker for small cell lung cancer [J] ． Anticancer Res, 2003,23(2):895-898.

[4] 張榮華,鄭加榮,陳佳佳. 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對肺癌診斷的臨床意義[J]. 中國實(shí)用醫(yī)刊,2011,38(7):28-29.

[5] 胡范彬，胡愛民，高遠(yuǎn)．血清中神經(jīng)特異性烯醇化酶和胃泌素釋放肽前體水平與小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系[J]．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013,7(12)：5328-5331.

[6] Molina R， Holdenrieder S， Auge JM， et al． Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer [J]． Cancer Biomark , 2010,6(3-4):163-178.

[7] Molina R， Holdenrieder S， Auge JM， et al． Diagnostic relevance of circulating biomarkers in patients with lung cancer [J]. Cancer Biomark,2010,6(3-4):163-178.

[8] 康淑霞，朱安友．胃泌素釋放肽前體實(shí)驗(yàn)室檢測及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]．中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10(1) :88-90.

[9] 馬可，王辛，于洋． 胃泌素釋放肽前體對小細(xì)胞肺癌檢出的診斷價值[J]． 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，31(12) :2016-2017.

[10] Nordlund MS, Fermer C, Nilsson O, et al. Production and character- ization of monoclonal antibodies for immunoassay of the lung cancer marker proGRP[J]. Tumour Biol, 2007,28(2):100- 110.

[11] Komatsu T，Oizumi Y， Kunieda E， et al． Definitive chemoradiotherapy of limited-disease small cell lung cancer: retrospective analysis of new predictive factors affecting treatment results [J]． Oncol Lett, 2011,2(5):855-860.

[12] Molina R,Augé JM,Bosch X, et al. Usefulness of serum tumor mark- ers,including progastrin-releasing peptide,in patients with lung cancer: correlation with histology[J]. Tumour Biol,2009,30(3):121-129.

[13] Niho S, Nishiwaki Y, Goto K, et al. Significance of serum pro-gas- trin-releasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer: comparative evaluation with neuron-specific enolase and carcinoembryonic antigen[J]. Lung Cancer, 2000,27(3):159-167 .

[14] 王莉,賈志凌,于忠和,等.血清Pro-GRP和NSE 檢測在小細(xì)胞肺癌中的意義[J].臨床肺科雜志，2010，15(9)：1235-1236.