淺論含有不同稀釋液的布洛芬注射液對局部血管的刺激性

張曉鈿 楊照新 符 健

（1.海南醫學院；2.海南省藥物安全性評價研究中心 海南 海口 571199）

布洛芬(Ibuprofen)是一種非甾體類抗炎藥。此藥具有抗炎、解熱、鎮痛的功效。由于此藥具有療效確切、不良反應少等優點，因此已經在臨床上廣為應用。布洛芬是世界衛生組織和美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認的兒童首選抗炎藥。此藥的化學名稱為α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，屬于苯丙酸的衍生物。布洛芬幾乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑及堿液。由于此藥中含有羧基，呈酸性，因此可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液[1]。在通常情況下，布洛芬的給藥方式為靜脈注射給藥。在為患者使用布洛芬進行靜脈注射前，應結合布洛芬的理化性質為其選擇合適的稀釋液，以提高患者臨床治療的安全性。為了探討含有不同稀釋液的布洛芬注射液對局部血管的刺激性，筆者進行了本次研究。現將研究結果報告如下：

1 試劑與方法

1.1 實驗試劑

本次實驗使用的試劑是由南京金陵藥業有限公司提供的布洛芬注射液，其規格為4mL：0.4g/支，其批號為：20100103，其性狀為：無色澄明液體，本品應放在陰涼處保存。本次實驗使用的稀釋液為：濃度為0.9%的生理鹽水注射液、濃度為5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氫鈉和濃度為5%的葡萄糖的注射液。上述稀釋液均由海南東聯長富制藥有限公司提供。

1.2 實驗動物

本次實驗使用的動物是由廣東省醫學實驗動物中心提供的24只新西蘭家兔。這些家兔的性別不拘，雌兔未孕。它們的體重在1.8～2.5kg之間。這些家兔的質量合格證號為：№0103055，使用許可證號為：SYXK（瓊）2007-0013。

1.3 實驗方法[2-3]

取經檢疫合格的24只家兔，將其隨機分為Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組，每組各有8只家兔。將生理鹽水作為本次實驗的陰性對照品，使用同體左右側自身對比法進行本次實驗[4]。為Ⅰ組家兔靜脈注射經濃度為9%生理鹽水稀釋的布洛芬注射液，為Ⅱ組家兔靜脈注射經濃度為5%葡萄糖稀釋的布洛芬注射液，為Ⅲ組家兔靜脈注射經碳酸氫鈉和濃度為5%葡萄糖稀釋的布洛芬注射液。這三組家兔的注射部位均為左側的外耳緣。在這三組家兔的右側外耳緣靜脈注射同等劑量的陰性對照品。每天給藥1次，連續給藥3d，每只家兔按照 13.3 mL/kg的劑量給藥。在每次給藥結束后、給藥的第1天～第14天，仔細觀察三組家兔的給藥部位有無出現血管刺激性反應。在最后一次給藥的48h 后，處死家兔，剪取其距穿刺部位1cm 的兔耳，用生理鹽水清洗剪下的兔耳，將其固定在甲醛溶液中，時間至少為48h。用石蠟將剪下的兔耳進行包埋處理，對其進行HE 染色后，在光鏡下觀察兔耳的靜脈血管是否存在刺激性反應。

2 結果

在對三組家兔右側的外耳緣靜脈注射生理鹽水后，除了進針處有出血點外，其他部位并無明顯紅腫、出血的表現。在對三組家兔左側的外耳緣靜脈注射布洛芬注射液的過程中，Ⅰ組、Ⅱ組家兔均有掙扎的反應，Ⅲ組家兔的呼吸平緩，未出現掙扎的反應。在給藥的第 1～第3 天，Ⅰ組、Ⅱ組家兔左側外耳緣的靜脈血管沒有出現明顯的刺激性反應。從給藥的第 4 天開始，這兩組家兔左側外耳緣的靜脈血管均存在充血的表現，其靜脈血管的紋路不清晰，其血管周圍的組織有水腫的表現。在給藥的第 5 天，上述癥狀加重。在給藥的第8天，上述癥狀無明顯改善。2周后，上述癥狀均有所減輕，但仍有部分血管及其周圍組織存在充血、水腫的表現。Ⅲ組家兔左側外耳緣的進針處有少量出血，此處的靜脈血管存在輕微擴張的表現。在每次給藥30min 后，該反應消失。使用顯微鏡對三組家兔的病理組織切片進行觀察，在Ⅰ組家兔的病理組織切片中，血管內皮細胞出現變性、壞死的情況，血管腔內有血栓形成，血管周圍的組織存在輕度的炎癥反應。在Ⅱ組家兔的病理組織切片中，部分血管的內皮細胞出現變性、壞死及脫落的情況，血管腔內有血栓形成。在Ⅲ組家兔的病理組織切片中，未見上述情況，且均為正常的組織（見圖1）。

3 討論

布洛芬注射液是臨床上的常用藥。在使用此藥對患者進行靜脈注射前，需對其進行稀釋。臨床上通常使用濃度為0.9%的生理鹽水注射液、濃度為5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氫鈉和濃度為5%的葡萄糖注射液對此藥進行稀釋。用濃度為0.9%的生理鹽水注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液對此藥進行稀釋后，其PH值＜7,呈酸性。由于酸性溶液對血管內皮細胞的刺激性較大，故會使患者出現明顯的血管刺激性反應[4]。但是，使用含有濃度為5%葡萄糖和碳酸氫鈉的注射液對此藥進行稀釋后，其PH值呈中性，對血管的內皮細胞不具有刺激性，因此不會使患者出現明顯的血管刺激性反應。

本次研究的結果證實，用含有碳酸氫鈉和濃度為5%葡萄糖的稀釋液對布洛芬注射液進行稀釋，不會對患者穿刺部位的血管產生刺激作用。此方法具有較高的臨床應用價值。

圖1 三組家兔血管刺激性病理顯微鏡圖Fig 1 Pathological micrographs of vascular irritation of rab-bits in each group

[1]劉忠,宋紅萍,徐雋,等.高效液相色譜法測定布洛芬注射液的含量及有關物質[J].中國醫院藥學雜志,2009,29(10):856-858.

[2]國家食品藥品監督管理局.藥物研究技術指導原則:化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則[M].北京:中國醫藥科技出版社,2005:116-131.

[3]岳鵬,蔡鳴,劉晶,沈姣等.布洛芬注射液單次給藥毒性和局部毒性研究[J].毒理學雜志,2012,26(2):152-154.

[4]袁伯俊,廖明陽,李波.藥物毒理學實驗方法與技術[M].北京:化學工業出版社．2007:200- 210.