一步合成硝唑尼特的新方法

摘要：研究一種新的硝唑尼特的合成方法。以鄰乙酰水楊酸和2-氨基-5-硝基噻唑為原料，通過共沸帶水的方法使原料發生酰胺化反應，僅通過一步反應合成硝唑尼特，反應收率58.2%。

關鍵詞：硝唑尼特； 一步法合成； 鄰乙酰水楊酸； 2-氨基-5-硝基噻唑

中圖分類號：TQ463 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2016）01-0077-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2016.01.021

隨著工業化生產方式引入到農業中，以肉雞、肉鴨、肉牛和魚類養殖為代表的養殖業越來越規模化和集約化，在產生良好經濟效益的同時，寄生蟲病也日益突出，急需一種高效、廣譜、低毒的抗寄生蟲藥物對其進行防治。由美國Romark Laboratories公司研制開發的硝唑尼特是一種酰胺類的抗厭氧生物的藥品，具有廣譜抗線蟲、原蟲和細菌的特性，對于痢疾、腹瀉等腸胃的寄生蟲和病毒感染具有高效的治療作用[1]。硝唑尼特符合現代養殖業對抗寄生蟲藥物的要求，具有廣泛的應用前景。

硝唑尼特的分子量307.28，熔點202 ℃[2]，密度1.532 g/cm3（20 ℃，1 atm），通用英文名稱為Nitazoxanide，簡寫為NTZ，商品名為Alinia，CAS號為55981-09-4，在常溫常壓下為米黃色，不溶于水，微溶于二氯甲烷、丙酮、甲醇，易溶于N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等有機溶劑。其結構式見圖1。

目前已報道的硝唑尼特的合成工藝主要分為一步法合成和多步法合成。一步法合成中，有的以鄰乙酰水楊酰氯和2-氨基-5-硝基噻唑作為原料[3，4]，有的以鄰乙酰水楊酸和2-氨基-5-硝基噻唑為原料[5，6]。鄰乙酰水楊酰氯不易長期保存，不適合工業化生產；而鄰乙酰水楊酸和2-氨基-5-硝基噻唑一步法合成的工藝中使用的脫水劑的后處理較麻煩且不易除去，對環境有較大污染。多步法合成分為以鄰乙酰水楊酸為原料的兩步法合成[7-9]和以水楊酸為原料的三步法合成[10，11]，均是先制備酰氯后合成硝唑尼特，造成極大環境污染。

本工藝通過溶劑共沸的方法，除去反應體系中的水分，以達到鄰乙酰水楊酸和2-氨基-5-硝基噻唑發生酰胺化反應，生成硝唑尼特的目的。

1 材料與方法

1.1 材料

儀器：SHZ-D（Ⅲ）型循環水真空泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）、RE-52C型旋轉蒸發器（鞏義市予華儀器有限責任公司）、DF-101S型集熱式磁力攪拌加熱器（上海東璽制冷儀器設備有限公司）、JB-3型磁力攪拌器（上海雷磁新涇儀器有限公司）、WG2003型電熱恒溫鼓風干燥箱（重慶四達儀器設備有限公司）。

試劑：鄰乙酰水楊酸、1，2-二氯乙烷為分析純、2-氨基-5-硝基噻唑為工業純。

1.2 方法

在250 mL三口燒瓶上依次裝溫度計、蒸餾裝置、滴加裝置。依次加入鄰乙酰水楊酸36 g（0.2 mol）、2-氨基-5-硝基噻唑14.5 g（0.1 mol）、完全無水的1，2-二氯乙烷200 mL、磁力攪拌子一個。塞上玻璃塞后于集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（油浴）上加熱至100 ℃，在滴加裝置中加入完全無水的1，2-二氯乙烷，保持溶劑滴加速度與溶劑蒸餾速度相同，攪拌反應24 h后停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓抽濾。將濾液于減壓旋轉蒸發器上減壓蒸干，得到硝唑尼特粗品。在粗品中加入60 mL異丙醇，加熱至75 ℃攪拌15 min。減壓過濾，濾餅洗滌2次，每次約10 mL冷異丙醇，再用去離子水洗滌5次，每次40 mL。抽干濾餅，得到硝唑尼特純品。產品真空干燥，得產品18.60 g。用C18色譜柱（4.6 nm×250 nm，填料SinoChrom，粒度5 μm），以乙腈∶甲酸水溶液（10 mmol/L）60∶40的流動相，在吸收波長254 nm下進行高效液相測定，樣品純度為96%，轉化率為58.2%。

2 結果與分析

通過反應產物和對照品的紅外光譜圖、核磁共振氫譜圖、核磁共振碳譜圖和質譜圖的對比分析，對反應產物進行了確證。紅外光譜圖如圖2，解析如表1。

核磁共振氫譜圖如圖3，解析如表2。

本品以氘代二甲基亞砜為溶劑的600 MHz 1HNMR譜得到的7組共振信號，氫譜圖如圖3，其對應于本品結構中的9個質子，其他吸收峰解釋為噻唑環上氫的吸收峰，加氘代二甲基亞砜后由8.57 ppm偏移至13.640 ppm；空白對照表明，δ2.504 ppm和δ3.359 ppm的吸收峰，屬氘代二甲基亞砜及其中雜質水的溶劑干擾峰；空白對照表明，δ1.232 ppm和δ1.911 ppm的吸收峰，屬儀器干擾峰。質譜圖譜如圖4，其分子離子峰m/e為306.38。

3 小結與討論

以鄰乙酰水楊酸和2-氨基-5-硝基噻唑原料，通過共沸蒸餾脫水的方法得到產品硝唑尼特。并通過紅外光譜圖、核磁共振氫譜圖和質譜圖對產品結構進行了確證。本合成方法簡單易行、成本低廉、收率較好、幾乎沒有環境污染。后期對反應條件進行優化，并對反應設備進行工業化設計后，在工業上將有廣闊的應用前景。

參考文獻：

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