膀胱過度活動癥發病相關離子通道研究進展

摘要：膀胱過度活動癥發病（overactivebladder，OAB）病因尚不清楚，致OAB無法得到有效根治，該領域新藥研發進入瓶頸。肌源性或肌肉相關性理論是OAB三大可能病因之一，膀胱逼尿肌自身興奮度增高可能與膀胱中離子通道活動有關，本次研究簡要概述OAB相關酸敏感離子通道、鈣離子通道、鈣激活鉀/氯通道研究進展。

關鍵詞：膀胱過度活動癥；離子通道；肌源性

膀胱過度活動癥是指在無感染等明顯病理改變前提下，出現尿急、伴或不伴急迫性尿失禁、尿頻或夜尿證候群。OAB是泌尿外科、婦科最常見疾病之一，我國AOB普通人群發病率高達5.9%，40周歲以上發病率約11.3%，老年人發病率成倍增長，因無法根治、復發率高，患者生命質量嚴重受損，AOB已成為社會性公共衛生問題。OAB發病機制尚不清楚，無法祛除病因行根治治療。肌源性或肌肉相關性理論是OAB三大可能病因之一，該理論認為平滑肌改變是致逼尿肌無法隨意收縮的必要調節，逼尿肌去神經化可改變平滑肌性質，從而增加逼尿肌興奮性提高，引發點交聯，而任何部位逼尿肌收縮都可迅速傳導至膀胱，致整個膀胱收縮，最終引起尿急、尿失禁等一系列癥候群。膀胱逼尿肌自身興奮度增高可能與膀胱中L型鈣通道、逼尿肌細胞T型鈣通道、Na離子相關通道及K離相關通道、超極化激活劑環化核苷酸門控陽離子通道、非選擇性陽離子通道等。

1 酸敏感離子通道

酸敏感離子通道（acid sensing ion channels，ASICs）是一類由細胞外液體酸化所激活的陽離子通道，激活所產生的電路可影響靶器官。ASICs通道主要可分為六個亞型，通過不同的組合模式，組成同聚體或異具體ASICs，在觸覺、痛覺、學習記憶等生理活動中起到重要作用[1]。三型酸敏感離子通道（ASIC3）與疼痛發作有關，主要分布于周圍神經系統，對pH值變化較敏感。有研究證實在慢性關節炎患者中ASIC3表達活躍，一定程度上可反映慢性炎癥疼痛嚴重程度，動物實驗表明炎性痛可增加ASIC3轉錄、蛋白水平表達，阻斷ASIC3表達可有效抑制炎癥痛。ASIC3在慢性關節炎病理、生理情況下，均可起到傳統疼痛感覺作用，有望成為關節炎鎮痛靶點。

ASIC3還與小腸平滑肌、胃腸道收縮密切相關。鑒于ASIC3廣泛分布于平滑肌，與疼痛發生密切相關，考慮到OAB患者常伴有尿路刺激癥狀，膀胱、尿道疼痛是致患者主觀上不愿意排尿的主要原因，ASIC3可能與OAB發病、進展密切相關，直接影響膀胱逼尿肌亢進。藥物實驗表明，ASIC抑制劑阿米洛利可有效緩解尿路刺激征，對OAB特有的儲尿期不穩定收縮也具有一定的抑制作用，但作用效果并不顯著，采用膀胱灌注治療可增進療效。

2 鈣離子通道

逼尿肌不穩定（detrusor instability，DI），興奮度下降是儲尿期常見表現，是OAB發生主要病理基礎。臨床上常采用M受體阻斷劑等神經受體活性藥物治療OAB，但療效難以讓人滿意，復發率較高，膀胱源性興奮性逐漸受到重視，被視為逼尿肌興奮性變化的重要環節之一，膀胱起搏樣細胞（Interstitial cells of Cajal，ICC）是膀胱源性興奮性異常的樞紐。

鈣離子是調節各種平滑肌興奮性的重要離子基礎和主導因素，逼尿肌亦不例外。逼尿肌細胞鈣離子主要來源包括：①動作電位期間細胞膜點壓依賴性鈣通道或其他非選擇性離子通道內流進入；②間斷自發性肌漿網鈣庫釋放的細胞內鈣。逼尿肌平滑細胞獲得鈣離子與細胞內鈣離子濃度有關，可促平滑肌收縮[2]。釋放細胞內鈣離，鈣庫內間斷釋放的鈣離子起到重要的調節作用，完整的鈣離子通道可分為不同亞型，其中電壓依賴型鈣通道（VDCC）與平滑肌興奮關聯度最高，其又可分為多種亞型，T型鈣通道亞型可調節膀胱興奮性，可能是致DI發生的主要機制。T型鈣通道亞型具有低膜電位激活、低單通道電導、有較強的Ni2+選擇性阻滯作用等特性，在定位動作初始階段發揮關鍵作用。實驗研究證實，膀胱中T型鈣通道亞型表達較多，連續觀測表明與逼尿肌膜動作地電位啟動、膜電位維持關系較密切。

胞內鈣庫調控的鈣離子通道（Store operated calcium channels，SOCC）在調控鈣離子通道和細胞內Ca2+濃度中具有重要作用。研究發現，多種神經遞質與平滑肌運動有關，這些物質多與SOCCs密切相關[2]。乙酰膽堿（Ach）可促支氣管平滑肌鈣離子內流，但一段時間后SOCCs可受激開放，去甲腎上腺素可促平滑肌收縮，激活與SOCCs相類似的鈣離子通道。SOCCs廣泛在于機體內各類平滑肌收縮，若控制SOCCs開放一定程度可控制平滑肌收縮。SOSSc普遍存在在膀胱上皮細胞中，相關研究并不多，但考慮到SOCCs在細胞增殖分化、物質分泌的重要性，SOCCs應該可對膀胱上皮細胞產生明顯作用。Schneider T發現SOCCs抑制劑可引發膀胱平滑肌收縮。以上研究均表明SOCCs在膀胱平滑肌運動中發揮重要作用。

3 鈣激活鉀/氯通道

鈣激活鉀/氯通道可分為大（BKca）、中、小（SKCa）電導鈣激活鉀通道。其中BKCa可通過調節膜電位與鈣離子電流調節平滑肌功能，通暢情況下，持續激活狀態可使細胞膜超極化，抑制鈣內流，對抗平滑肌收縮。鈣激活氯通道（CaCC）是一種典型的陰離子通道，離子實驗證實其可供多種陰離子通過，對陰離子性質識別能力差，一般通過疏水性強弱提高選擇性，正常情況下可通過通道內某些位點、鈣依賴性磷酸化控制通道開放[4]。CaCC在平滑肌細胞上可通過開放通道，促氯離子外流，使膜的去極化促平滑肌收縮。目前尚無CaCC通道選擇性阻斷劑，已被證實的非選擇性阻斷劑包括DCDPC、DIDS、NFA等，其中NFA常用作實驗研究阻斷CaCC[5]。CaCC功能較獨特，通道功能呈現多樣性特征，分布又十分廣泛，發展前景較廣闊，但與此同時一定程度上限制了該領域藥物開發。動物實驗證實，BKCa可抑制電壓依賴式鈣通道，從而促鈣內流水平上升，降低膀胱平滑肌興奮性、收縮性。

4 其它通道

目前，關于逼尿肌運動離子通道研究較少，鈉、鉀通道研究較透徹，但非選擇性陽離子通道等其它離子通道研究仍較少，鑒于OAB發病機制較復雜，相關離子通道較多，這些通道相互依從性高，若不研究透徹，恐難完善肌源性或肌肉相關性理論。

參考文獻：

[1]宋波.膀胱肌源性興奮異常在膀胱過度活動癥發病機制中的作用及意義[J].中華醫學雜志，2013，93（42）.

[2]Schneider T，Fetscher C，Krege S，et al.Signal transduction underlying carbachol-induced contraction of human urinary bladder[J].J Pharmacol Exp Ther，2004，309（3）：1148-1153.

[3]Sui G P，Wu C，Severs N，et al.The association between T-type Ca2+current and outward current in isolated human detrusor cells from stable and overactive bladders[J].BJU Int，2007，99：436-441.

[4]Park CY，Hoover PJ，Mullins FM，et al.STIM1 clustersand activates CRAC channels via direct binding of a cytosolic domain to Orai1[J].Cell，2009，136（5）：876-890.

[5]Leithe E，Sirnes S，Fykerud T，et al.Endocytosis and post-endocytic sorting of connexins[J].Biochim Biophys Acta，2012，1818：1870-1879.

編輯/哈濤