膀胱癌熱化療臨床應用研究

摘要：目的 研究膀胱尿路上皮癌術后行熱化療對術后復發率的影響，評價熱、化療聯合應用的療效及安全性。方法 選擇56例膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌術后患者，隨機分為兩組。對照組29例，行吡柔比星40mg膀胱灌注共18次。實驗組27例，行膀胱灌注同對照組，同時灌注后立即行熱療60min。兩組治療期間均定期復查膀胱鏡及血常規、肝腎功能等。結果 56例患者均獲隨訪，隨訪時間2年，實驗組與對照組中分別有2例和9例出現局部腫瘤復發，分別有5例和13例患者訴有明顯不適癥狀，復查血常規、肝腎功能異常發生率低。統計分析兩組腫瘤復發率及下尿路癥狀發生率均顯示P<0.05，差異有統計學意義。兩組肝腎功血常規異常發生率差異無統計學意義。結論 膀胱腔內熱化療聯合應用預防膀胱尿路上皮癌術后復發效果滿意，副反應少，安全性好，療效優于單純膀胱灌注化療。

關鍵詞：膀胱癌；熱療；化療

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，其中非肌層浸潤性膀胱癌占初發患者的70～80%，其治療主要采用經尿道膀胱腫瘤電切術。由于腫瘤的多發性及侵襲性，膀胱癌電切術后復發率高，一般采用定期膀胱灌注藥物來預防腫瘤復發和進展，但總體療效并不十分理想[1]。熱療由于其有別于常規治療手段的機制，越來越顯示了其在腫瘤治療中的地位，化療+熱療成為腫瘤治療的重要手段。熱化療對膀胱癌的治療同樣展現出良好的臨床應用前景。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年5月～2013年6月份在樂山市人民醫院泌尿外科就診的非浸潤性膀胱尿路上皮癌初發患者56例，所有患者術后病理均診斷膀胱乳頭狀尿路上皮癌，其中高級別22例，低級別34例。其中男46例，女10例，年齡48～84歲，腫瘤單發41例，多發15例。術前CT檢查均未發現有明顯盆腔淋巴結或遠處轉移。所有患者行TURBT術，電切范圍超過膀胱鏡下可見病變周圍2cm，基底切到深肌層。實驗組患者熱療使用儀器為ZD-2001體外電場熱療機。

1.2方法 應用隨機分組設計，將患者分為兩組。治療方法如下：①對照組：共29例，TURBT術后行吡柔比星膀胱灌注，1次/w灌注6次，1次/2w，灌注6次，再每月1次灌注6次。共灌注18次。方法：將吡柔比星40mg溶解于40ml生理鹽水中，經尿管注入膀胱內，保留30min后排出。②實驗組：共27例，TURBT術后行吡柔比星膀胱灌注方法同對照組，前6次每次膀胱灌注完成后立即行熱療。方法：熱療溫度設置41～43℃，熱療60min/次。熱療期間監測患者生命體征變化，有無燙傷、皮下硬結等不適。

患者隨訪時間2年，兩組治療期間均隨訪觀察有無下尿路癥狀（尿頻、尿急、尿痛、血尿、下腹不適等）；自治療開始起每3個月復查膀胱鏡1次，治療結束后未見復發的患者每6個月復查膀胱鏡1次，了解膀胱粘膜改變、腫瘤有無局部復發等，懷疑異常時取病理活檢或行二次TURBT術。同時檢查胸片、B超等了解腫瘤有無遠處轉移；檢查血常規、尿常規、肝腎功能，了解有無肝腎功能損害及骨髓抑制。

1.3統計方法 采用SPSS19.0統計軟件，應用χ2檢驗對兩組病例的腫瘤復發率、下尿路癥狀發生率、肝腎功能骨髓損害發生率進行比較。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

兩組病例均獲隨訪，實驗組與對照組中分別有2例和9例出現局部腫瘤復發，復發時間在3個月～2年，復發病例中以原高級別尿路上皮癌為主，復發未見明顯淋巴結及遠處轉移。所有復發病例均再次行膀胱腫瘤電切術治療，術后病理有3例原低級別尿路上皮癌復發進展為高級別尿路上皮癌。治療期間實驗組與對照組中分別有5例和13例患者訴有明顯不適癥狀，包括膀胱灌注后出現的尿頻、尿急、尿痛，輕度陰莖疼痛，鏡下血尿，下腹不適等。癥狀均可耐受，予對癥處理后好轉。無1例出現畏寒發熱、膀胱攣縮和排尿困難等情況。治療期間復查血常規、肝腎功能僅2例出現白細胞升高，1例出現腎功能輕度異常。無1例出現白細胞下降，血小板減少等骨髓抑制現象，見表1。

3討論

熱能對于腫瘤奇特的治療作用在古代已被人們所發覺，近年來在現代物理和電子工程學、分子生物學、分子免疫學發展的促進下，腫瘤熱療物理學、生物學等基礎研究的不斷深入，熱療這一古老而又新興的治療手段已開始廣泛應用于臨床[2]。熱療對腫瘤細胞的作用可大致分為兩類，即直接的細胞毒作用與間接的免疫激活作用。

高熱對癌細胞直接的細胞毒作用包括[3]：使癌細胞膜受到破壞，改變了細胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，導致細胞破壞；使癌細胞骨架排列紊亂，失去完整性，導致細胞破壞；抑制了脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質的合成，致使癌細胞增殖得到抑制，導致癌細胞的死亡；使癌細胞中溶酶體的活性升高，加速癌細胞的死亡；高熱抑制了癌細胞的呼吸，導致無氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促進溶酶體活性增高，最終導致癌細胞的死亡[4]。

其次在一定范圍內的持續高溫可以激活并增強機體的免疫系統[3，5]。樹狀突細胞，自然殺傷細胞和吞噬細胞可以直接通過高溫被激活，它們在抗腫瘤免疫系統中發揮關鍵作用。被激活的樹突狀細胞，巨噬細胞及細胞毒性CD8+T淋巴細胞介導釋放一種促炎癥細胞因子和白介素均可增加對腫瘤細胞的殺傷能力。熱休克蛋白也在高溫中表達增加，熱休克蛋白在腫瘤細胞表面與其受體結合，可以幫助免疫系統細胞對腫瘤細胞進行識別并可加強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷力。高溫導致細胞間黏附分子表達增加，激活固有免疫系統，也可增強自然殺傷細胞對腫瘤靶細胞的殺傷能力。

目前膀胱癌主要采取以手術為主的綜合治療。對于非肌層浸潤性膀胱癌患者，行經尿道膀胱腫瘤電切術后常規行膀胱灌注可有效降低術后復發和進展的風險。我們的臨床研究結果顯示，術后單純應用膀胱灌注化療的對照組復發率達31%，文獻報道此類患者復發率在37%左右，約有10%患者術后病情進一步發展[6]，這與我們的結果大體一致。本研究結果顯示，實驗組行化療+熱療后復發率低于對照組，差異有統計學意義。目前研究表明，高溫既可以對腫瘤細胞產生直接的細胞毒作用（增強效應），也可以增強藥物對腫瘤細胞的毒性（協同作用）。其協同機制為：①高熱可使腫瘤外周血液循環增強，微血管和組織細胞滲透性升高，有助于藥物進入腫瘤組織內；②高熱使腫瘤細胞膜內脂質及蛋白質出現結構改變、細胞膜通透性增強，有助于藥物進入細胞內；③高熱使DNA的分子結構受到破壞，從而減少腫瘤細胞產生耐藥性[7]。文獻報道采用加熱藥液灌注，或用恒溫水浴箱循環加溫灌注液的方法進行熱化療[8]，但操作較復雜，熱量散失快，無法實現精確控溫，并發癥較多。我們在臨床采用膀胱灌注后再行體外電場熱療的方法，相對而言更簡便、安全、有效、可行。

膀胱灌注化療過程中常發生的不良反應有[9，10]：①化學性膀胱炎：表現為尿頻、尿急、尿痛，主要因灌注液刺激膀胱粘膜引起。②血尿：多數患者表現輕微。③過敏反應：瘙癢、皮疹等。④骨髓抑制：表現為全血細胞降低，因而治療前后要作血細胞檢查以防骨髓抑制發生。⑤肝腎功能損害：表現為急性或慢性肝腎功能受損，應定期復查肝腎功進行監測。我們的研究顯示，膀胱灌注吡柔比星肝腎功能受損、骨髓抑制發生率低，而尿路刺激癥狀發生率相對較高。在灌注后立即行熱療可在一定程度上緩解膀胱、尿道痙攣，減少下尿路癥狀的發生，提高灌注化療的安全性及依從性。

本研究顯示，膀胱腔內熱化療聯合應用預防膀胱尿路上皮癌術后復發效果滿意，副反應少，安全性好，療效優于單純膀胱灌注化療，值得臨床應用推廣。但我們觀察研究的病例數量尚較少，病例來源范圍受限，遠期療效仍需作進一步觀察。應進一步完善其基礎及臨床應用研究，提供可行的治療標準，實現臨床熱化療治療的規范化。

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