TGF—β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維形成中的作用研究進(jìn)展

摘要：目前肺纖維化形成機(jī)制尚未完全闡明，近年的研究認(rèn)為，肺纖維化是各種因素刺激下的多種細(xì)胞和因子參與并有著復(fù)雜作用網(wǎng)絡(luò)的過程。本文主要針對TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一大概綜述，為進(jìn)一步了解肺纖維化發(fā)病機(jī)制及探索有效的預(yù)防治療肺纖維化措施提供參考。

關(guān)鍵詞：肺纖維化；TGF-β1/Smads信號通路；研究進(jìn)展

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是多種原因引起的急慢性間質(zhì)性肺疾病的共同結(jié)局。其病理特征主要是成纖維細(xì)胞增殖和大量細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）聚集，彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化，預(yù)后極差，晚期常因心肺功能衰竭而死亡[1]。近年的研究認(rèn)為，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)如炎性細(xì)胞因子、生長細(xì)胞因子等互相交織，信號傳導(dǎo)通路通過激酶相互聯(lián)系和作用，不同信號通路之間信息交互作用，這些因素共同作用導(dǎo)致PF形成[2]。本文對TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化形成中的作用及其作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 TGF-β1在肺纖維化形成中的作用與機(jī)制

TGF-β1與其功能類似的物質(zhì)，統(tǒng)一命名為轉(zhuǎn)化生長因子超家族，可由多種細(xì)胞分泌，包括嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肌纖維細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。TGF-β有3種亞型（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1是其最早被離出來，同時也是最重要的亞型。TGF-β相對應(yīng)的有3種跨膜的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體：TGF-βR I、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。在眾多致纖維化細(xì)胞因子中，TGF-β1被公認(rèn)是最重要的調(diào)控因子。在各種實驗?zāi)Ｐ秃团R床纖維化疾病中[3]，TGF-β1常持續(xù)上升，它能促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖并趨向成熟分化，刺激成纖維細(xì)胞合成大量的I、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白。其促進(jìn)肺纖維化機(jī)制主要有：①刺激成纖維細(xì)胞活化[4]并發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞能合成和分泌大量膠原；②誘導(dǎo)ECM的產(chǎn)生和重構(gòu)[5]；③趨化炎性細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血小板衍生生長因子（PDGF）、TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)，通過PDGF促進(jìn)纖維化的形成[6]；④誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是指上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。這一過程在肺纖化中起關(guān)鍵作[7]。

2 Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化形成中的作用與機(jī)制

Smads蛋白家族是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞核的過程中起關(guān)鍵性作用，且不同的Smad介導(dǎo)不同的TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，TGF-β1參與EMT過程的機(jī)制主要是通過Smads依賴通路和非smads依賴通路完成的。smads依賴通路又稱為經(jīng)典的TGF-β通路，而Smads蛋白家族如Smad2、3、4、7為此通路的關(guān)鍵蛋白，可參與多種信息傳遞[8]。Smads蛋白分子根據(jù)其功能和特征不同分為3類：受體調(diào)節(jié)型或通路限制型Smad（R-Smads）、共同通路型Smad（Co-Smads）和抑制型Smad（I-Smads）。R-Smads包括Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，R-Smads能被I型受體激活并與之結(jié)合形成復(fù)合體。R-Smads根據(jù)激活類型的不同分為兩類，一類是由TGF-β激活的TGF-β/Activin細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（AR-Smads），包括Smad2、Smad3；另一類由骨形態(tài)蛋白（BMP）等激活的BMP/GDF細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（BR-Smads），包括Smadl、Smad5、Smad8和Smad9。Co-Smads主要包括Smad4，其功能與磷酸化的R-Smads形成Smads復(fù)合物，并將復(fù)合物共轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，從而發(fā)揮其生物學(xué)活性。I-Smads包括Smad6、Smad7，Smad6主要抑制BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，Smad7對TGF-β/Action和BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均有傳導(dǎo)作用，Smad6、Smad7通過與磷酸化激活的I型受體結(jié)合，競爭性的抑制Smad2、Smad3磷酸化，導(dǎo)致TGF-β信號通路被阻斷[9]。在Smads依賴通路中，TGF-β首先與位于TGF-βRⅡ的胞外段相結(jié)合，使位于胞內(nèi)側(cè)的TGF-βRI磷酸化而被激活，活化的TGF-βRI激活細(xì)胞質(zhì)中的Smnad2和Smad3，然后再與Smad4相結(jié)合，形成Smad2/3/4復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核中，與特定的DNA序列相結(jié)合，調(diào)節(jié)ZEB1、ZEB2、Snajl、Slug等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)EMT發(fā)生。Smad復(fù)合物也能誘導(dǎo)N-cadherin、纖維連接蛋白及α-SMA的表達(dá)，從而誘發(fā)纖維化產(chǎn)生[10]。已有報道TGF-β的抑制劑通過抗TGF-β抗體、核心蛋白多糖、TGF-β可溶性受體在肺纖維化的發(fā)展中具有保護(hù)效應(yīng)[11]。某些藥物也可通過干預(yù)TGF-β介導(dǎo)的Smad通路，起到減輕肺纖維化的作用[12]。

3 結(jié)語

肺纖維化作用機(jī)制十分復(fù)雜，不僅僅是單一細(xì)胞因子起著獨立作用，還有各種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)彼此作用，形成相互制約、相互協(xié)作的龐大的網(wǎng)絡(luò)體系，共同調(diào)節(jié)肺間質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。關(guān)于細(xì)胞因子對肺間質(zhì)纖維化形成的研究，目前大多還在體外細(xì)胞培養(yǎng)和一些動物實驗中進(jìn)行，并常常集中于肺臟局部，至于在人體及全身水平上細(xì)胞因子間相互作用對肺間質(zhì)纖維化影響的研究，有待進(jìn)一步的探討。

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編輯/哈濤