吉西他濱聯(lián)合多西他賽三線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

張殿寶 張憲芬 郭艷珍 張治業(yè) 姚 俊

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南洛陽 471003

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約有13％的患者為小細(xì)胞肺癌［1］。雖然小細(xì)胞肺癌對放化療較為敏感，但由于其惡性程度高，易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療效果并不理想。目前NCCN指南將“EP”方案作為小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，聯(lián)合放療有效期可達(dá)70％～90％，而廣泛期患者“IP”方案亦為首選方案之一，有效率可達(dá)60％～70％。然而，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)后均會耐藥，二線化療有效率較低，僅為10％～25％，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線化療方案［4］。拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、多西他賽、吉西他濱都是可選擇的化療藥物，本研究經(jīng)前瞻性隨機(jī)對照研究，了解吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案化療在復(fù)發(fā)或無效的小細(xì)胞肺癌患者中的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2010年1月～2013年12月經(jīng)病理學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌且經(jīng)“EP”、“IP”方案化療后復(fù)發(fā)或無效的患者61例，隨機(jī)分為兩組，一組為三線化療組，共31例，男17例，女14例，年齡在42～71歲，平均（58.5±2.4）歲，局限期患者21例，廣泛期10例；另一組為支持治療組，共30例，男16例，女14例，年齡在45～71歲，平均（59.3±1.7）歲，局限期患者22例，廣泛期8例。兩組患者體力狀況（PS）評分均≤2分，年齡、性別，病情分期之間無統(tǒng)計學(xué)差異，血常規(guī)、肝腎功能均符合化療標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者生存比較

1.2 治療方法

將入組患者隨機(jī)分為兩組。三線化療組，給予吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20030105）1000mg/m2，d1，8，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20030561）75mg/m2，d1，每3周重復(fù)，接受化療≥2周期，化療期間及化療后每3天復(fù)查血象，每次化療前復(fù)查肝腎功能，有異?；颊呖裳舆t化療，予以粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-11、護(hù)肝藥物等支持治療，待符合化療標(biāo)準(zhǔn)后開始下周期化療，若出現(xiàn)Ⅳ級毒性反應(yīng)可減量25％。每2周期行CT檢查評價療效，最多化療6周期。另一組為支持治療組，采用最佳支持治療。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價

參照RECIST1.1實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤完全緩解（CR）、部分緩解（PR）為化療有效，CR、PR及穩(wěn)定（SD）均為疾病控制。毒副反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行評價，主要為血液毒性，分為0～Ⅳ度。生存期為確診至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

隨訪時間從開始化療日起至2015年4月1日，死者患兒統(tǒng)計終點(diǎn)為死亡時間，分別計算各期生存率，采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用x2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

三線治療組31例患者共完成118個化療周期，平均每例患者3.81個周期。CR 0例，PR 6例，SD 5例，PD 19例，有效率19.35％（6/31）；疾病控制率35.48％（11/31）。組兩組患者生存比較見表1。三線化療組與支持治療組生存分析顯示總體上無生存優(yōu)勢，但亞組分析顯示局限期患者在三線治療組中有明顯優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。圖1顯示亞組分析中局限期患者在三線化療組有生存優(yōu)勢。

圖1 局限期三線化療組與支持治療組生存曲線

2.2 毒副反應(yīng)

毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制，三線治療組31例患者中6例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，發(fā)生率19.35％；貧血4例（12.90％），Ⅰ～Ⅱ級3例，Ⅲ～Ⅳ級1例；中性粒細(xì)胞下降22例（70.97％），Ⅰ～Ⅱ級17例，Ⅲ～Ⅳ級的中性粒細(xì)胞下降5例。其他毒副反應(yīng)主要有反應(yīng)有腹瀉、口腔潰瘍、肝功能損害，均為Ⅰ～Ⅱ級，無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

小細(xì)胞肺癌從過去的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案“CAV”到目前的“EP”方案，從過去的尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線方案到現(xiàn)在的“IP”或“TP”（拓?fù)涮婵德?lián)合鉑類）［7-8］、“AP”（氨柔比星聯(lián)合鉑類）［6］等多種方案，雖然這些化療方案提高了化療有效率，目前研究認(rèn)為總緩解率在10％～88％，但生存期仍較短暫（中位生存期為3.0～11.8個月）［5］，一線、二線化療失敗后一般狀況仍較好，能接受化療的患者需要考慮三線化療，目前認(rèn)為氨柔比星、多西他賽、吉西他濱、培美曲塞、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺均可用于三線化療［9］，但尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線化療方案，因此二線化療失敗后的選擇相當(dāng)困難。

吉西他濱是阿糖胞苷的結(jié)構(gòu)類似物，體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶作用，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成二磷酸鹽和三磷酸鹽兩種活性產(chǎn)物后發(fā)揮細(xì)胞毒作用，主要的藥理作用是細(xì)胞毒作用、自增強(qiáng)作用。是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。有學(xué)者進(jìn)行了吉西他濱單藥或聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的研究［10-13］，吉西他濱單藥化療方案在復(fù)發(fā)患者中有效率為13％，初治患者中有效率達(dá)27％，關(guān)于吉西他濱的Ⅰ/Ⅱ期研究中三聯(lián)化療方案PEG（順鉑+依托泊苷+吉西他濱）及PG（順鉑+吉西他濱）顯示了較高的緩解率（57％～76％）［14-15］，雖然這些研究結(jié)果并不理想，但已證實(shí)了其有效性［16-17］。多西他賽是紫杉類化療藥物，其通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。亦為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，可特異性作用于M期細(xì)胞。多西他賽單藥或聯(lián)合應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的研究較少，研究認(rèn)為在復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌中其有一定的療效。最近，Skarlos DV等［18］應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌獲得了一定的療效，平均隨訪13個月，中位時間（TTP）進(jìn)展是8個月，中位生存9.6個月，兩藥聯(lián)合顯示了中等的有效率。

本研究將吉西他濱聯(lián)合多西他賽三線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌與最佳支持治療對照分析，局限期患者有生存優(yōu)勢，廣泛期患者生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮原因?yàn)閺V泛期患者入組病例較少，治療效果差，生存期較短所致。所有患者顯示了較好的耐受性，無化療引起的相關(guān)死亡，毒副作用可以接受，有效率為9.8％，在臨床中有一定的參考價值。

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