溯源神經疾病 情系民生福祉
——記“國家青年千人計劃”獲得者、復旦大學生命科學學院研究員魯伯塤

本刊記者 徐 賽

溯源神經疾病 情系民生福祉
——記“國家青年千人計劃”獲得者、復旦大學生命科學學院研究員魯伯塤

本刊記者 徐 賽

魯伯塤（左三）與課題組成員合影

神經疾病是如今常見的一種疑難癥狀，給患者帶來了無盡的痛苦和麻煩。神經疾病在基因層面有兩種最本質的產生機制：一是基因功能缺失導致神經功能缺陷；二是變異基因的新功能導致疾病。因此，研究神經功能的基因機制，以及如何抑制變異基因的新功能來治療疾病是重要的科學問題。

在這片未知領域，無數科學家開啟了探索之旅。復旦大學生命科學院研究員魯伯塤，是這條漫漫長路的一位實踐者。“科學家在探索真理的同時應為民生福祉做出貢獻”，一句簡單而質樸的言語，道出了魯伯塤從事疾病研究的初心。

站在前人的肩膀上

牛頓曾說：“如果說我比別人看得更遠些，那是因為我站在了巨人的肩膀上。”魯伯塤形容自己也是如此。他是在現代神經生物學的奠基人霍德金和赫胥黎劃時代工作的啟發下，通過不斷地摸索，終于有了自己的新發現。

神經元，又稱神經原或神經細胞，是構成神經系統結構和功能的基本單位，其最根本的功能是接受刺激信號而興奮，發放動作電位，再將信號傳遞給其他神經元或細胞。其興奮性直接影響到細胞對信號的敏感程度和傳遞效率，與一系列神經疾病密切相關，從而也成為所有神經生理活動的基礎。因而，研究神經興奮性在分子層面如何被決定以及調控，是神經生物學最根本的問題之一。

現代神經生物學的奠基人霍德金和赫胥黎在60多年前的研究論文中指出，神經的興奮性受靜息膜電位控制，從而取決于靜息狀態下跨膜離子電流，即背景離子電流。其中鉀離子電流降低興奮性，鈉離子電流增加興奮性。這些現象與理論模型在多本國際著名教科書中都有闡述，其背景鈉離子電流對維持神經興奮性至關重要，但是其對應基因以前一直未被發現。

通過苦心鉆研，魯伯塤終于發現NALCN基因表達神經元主要的背景鈉離子通道，從而對回答神經興奮性在基因層面如何被決定這個最根本科學問題做出了貢獻。此研究2007年發表于Cell雜志，并被Neuron雜志專文評價，被Faculty of 1000給予最高評價：“Exceptional”。

神經元的興奮性如何被調節是另一個與之相關的重要科學問題，因為正是這些調節賦予了神經元多種重要的生理功能。此外，神經元的興奮性還受胞外的鈣離子濃度影響。在一些正常生理（比如睡眠）以及病理（比如癲癇）條件下，神經元胞外鈣離子濃度會降低，從而影響神經興奮性。但這些調控興奮性的主要機制和信號傳導通路一直不明。

魯伯塤通過研究發現，神經肽與胞外低鈣增加神經興奮性的主要機制是通過激活NALCN調控基因。兩者均通過G蛋白偶聯受體，其中神經肽通過神經肽受體，與經典的信號通路不同，神經肽激活NALCN獨立于G蛋白，而是通過激活Src家族激酶磷酸化通道亞基UNC80，由此揭示了神經肽調節神經興奮性的原理及其全新的信號通路。胞外鈣離子調控NALCN則是通過鈣感應受體（CaSR）。魯伯塤還發現，部分遺傳性癲癇病人CaSR的點突變不影響CaSR對胞外鈣離子的感應，卻影響其對NALCN的激活。這些發現揭示了該機制與癲癇的潛在關聯。以上成果分別于2009年和2010年發表于Nature雜志與Neuron雜志上。

魯伯塤在學術討論中發表意見

揭開神經元特異性死亡之謎

亨廷頓病，又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥，表現為舞蹈樣動作，隨著病情進展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，屬于慢性神經退行性疾病的一種。一般患者在中年發病，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導致患者死亡。該病是由位于4號染色體的HTT基因發生變異，產生了帶有多聚谷氨酰胺的毒性蛋白，又由這些突發蛋白引起中樞神經系統功能障礙以及特定神經元的退行性死亡所致。盡管突變的HTT蛋白廣泛表達，但亨廷頓病中的神經退行主要發生在大腦紋狀體，尤其是紋狀體中表達D2多巴胺受體的中間多棘神經元通常死亡最早。因而，研究這種特定類型的神經元在神經退行性病變中的特異性死亡之謎，一直是該領域研究的熱點問題。

3月4日，生命科學頂級雜志eLife發表了魯伯塤課題組在神經退行性疾病的研究領域所取得的重要進展：發現富集于D2中間多棘神經元的孤兒G蛋白偶聯受體GPR52能夠特異化穩定紋狀體的突變HTT蛋白，導致紋狀體神經元對變異HTT蛋白更為敏感，從而解釋了該類神經元在亨廷頓病中最早發生死亡的分子機制。

魯伯塤課題組進一步發現GPR52的敲低或敲除，顯著拯救了人類干細胞分化亨廷頓病神經元模型的神經元萎縮及死亡，以及在體果蠅遺傳學動物模型的疾病表型。G蛋白偶聯受體是目前最主要的一類藥物靶點，因此GPR52的制藥潛力巨大。

成長“五部曲”

從小受到父親的感染，年幼的魯伯塤對科學研究充滿憧憬，出于好奇，他10多歲就探索了一些數學規律，并發表了3篇論文。魯伯塤回憶說：“這些成果使我初嘗出于好奇心的探索帶來的成就感。”

正值青春年華時候，魯伯塤被保送至復旦大學理科基礎班，并選擇了生命科學專業。自從進入梅巖艾教授的實驗室投入科研實踐，魯伯塤開始對科學研究有了粗淺的了解。他向記者解釋道：“好奇心引導我提出科學問題，并用實驗發現答案。”在梅老師的指導下，魯伯塤發表了第一篇第一作者SCI論文，研究生涯由此啟航。

畢業后，魯伯塤在賓夕法尼亞大學攻讀博士，開始了在美國十年的科研生涯。從最初對某一問題的困惑到最終取得突破，魯伯塤對科研有了更深的認識，“把好奇心聚焦于重要的科學問題，對前人成果的深入理解從而建立假說，通過完善巧妙的實驗設計以及堅韌不拔的嘗試驗證并修正假說，發現問題的答案。”

十年寒窗，魯伯塤終于獲得博士學位，但當時許多實驗室經費緊張，甚至瀕臨關閉，這使他認識到：生命科學研究高度依賴于社會提供的資源。因此，作為回饋，魯伯塤把目光投向藥物研發，并進入著名藥企諾華。

孔子說，三十而立，四十而不惑，五十而知天命，六十而耳順，七十而從心所欲，不逾矩。在魯伯塤31歲生日之時，他作為國家千人計劃入選者回到母校，開始了科研的“創業”之路。如今這項事業已走上正軌，他的部分成果已發表于Nature Neuroscience、eLife等期刊，同時還受邀在Cell的子刊撰寫綜述，入選國家自然基金委“優秀青年”，科技部“863”青年科學家，并榮獲吳瑞紀念基金會首屆“顧孝誠講座獎”。魯伯塤在接受記者采訪時說：“我深為能在高速發展的祖國工作感到幸運和自豪，并將為祖國神經疾病的研究獻出畢生的汗水和智慧。”一心向著祖國，克服重重困難，只為那一份執著與社會責任感，這是魯伯塤所帶給我們的感動。