芪膠升白膠囊對惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態的影響

芪膠升白膠囊對惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態的影響

謝菁劉泉吳靈芝

作者單位:215006 蘇州大學附屬第一醫院(謝菁，吳靈芝)；215129 蘇州高新區人民醫院(劉泉)

【摘要】目的觀察芪膠升白膠囊對惡性消化道腫瘤化療后骨髓抑制及免疫狀態的影響。方法將140例患者隨機編為兩組，治療組(化療+芪膠升白膠囊)，72例；對照組(單純化療組)68例。比較化療前后兩組患者生活質量、骨髓抑制、血淋巴細胞百分比、血Th1和Th2類細胞因子表達水平。結果治療組生活質量提高率37.5%，對照組20.6%，P<0.05；治療組化療后Ⅱ度以上骨髓抑制發生率低于對照組(P<0.05)；治療組化療后淋巴細胞百分含量及比值較對照組增高明顯(P<0.05)。治療后Th1類細胞因子表達水平狀況分析，治療組高于本組治療前及對照組化療后的表達水平(P<0.05)；治療后，治療組Th2類細胞因子的表達水平明顯低于治療前及對照組化療后(P<0.05)。結論芪膠升白膠囊可提高患者生活質量，降低化療所產生的骨髓毒性，起到改善患者細胞免疫狀態的作用。

【關鍵詞】惡性腫瘤；芪膠升白膠囊；骨髓抑制；細胞因子；免疫功能

通訊作者：吳靈芝

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.011

中圖分類號：R73-36

收稿日期(2014-11-18修回日期 2015-07-10)

Effect of Qijiaoshenbai Capsule on Bone Marrow Suppression and Immune State of Malignant Gastrointestinal Tumor after Chemotherapy

XIEJing,LIUQuan,WULingzhi.TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,215006

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of Qijiaoshenbai capsule on bone marrow suppression and immune state of malignant gastrointestinal tumor after chemotherapy.Methods140 patients were randomly divided into 2 groups,the treatment group (chemotherapy and Qijiaoshenbai capsules),72 cases;the control group (chemotherapy ),68 cases.Living quality of patients,bone marrow suppression,the percentage of blood lymphocytes,and the expression levels of plasma Th1、Th2 type cytokines of the 2 groups before and after chemotherapy were compared.ResultsThe improvement of living quality of the treatment group was 37.5%,and 20.6% in the control group,P<0.05;bone marrow suppression rate overⅡ degree in the treatment group was lower than that of the control group after chemotherapy(P-values<0.05);the lymphocyte percentage and ratio of the treatment group increased significantly compared with the control group after chemotherapy(P<0.05).The expression level of plasma Th1 type cytokines in the treatment group after treatment were higher than before treatment,and was higher than that of the control group after chemotherapy(P<0.05);The expression level of plasma Th2 type cytokines in the treatment group after treatment were significantly lower than before treatment,and was lower than that of the control group after chemotherapy(P<0.05).ConclusionQijiaoshenbai capsule can efficiently enhance the living quality of patients,reduce the toxicity of bone marrow after chemotherapy,and improve the cellular immune state of patients.

【Key words】Malignant tumor;Qijiaoshenbai capsule;Bone marrow suppression;Cytokines;Immune state

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1462～1465)

化療是惡性腫瘤的重要治療策略，骨髓抑制是化療最常見的主要限制性毒性反應，骨髓抑制發生之后，則會造成感染、出血等一系列并發癥，嚴重還會有生命危險，甚至出現死亡。而腫瘤的發生、發展與機體的免疫狀態密切相關，張瑞萍等[1]研究發現惡性腫瘤患者存在免疫功能紊亂，其外周血中抗腫瘤免疫細胞CD3+、CD4+均顯著低于健康人，且存在Th1向Th2飄移，如何維持免疫細胞的平衡以及促使Th2向Th1逆轉對重建機體的抗腫瘤免疫功能有重要意義。為此，本研究收集惡性消化道腫瘤化療中使用芪膠升白膠囊的病例，觀察它在預防以及減輕骨髓毒性方面的作用，研究其對患者的免疫狀態所產生的影響。

1資料與方法

1.1病例選擇

選擇在2012年1月- 2013年7月到我院腫瘤內科進行治療的140例惡性消化道腫瘤患者，隨機將這些患者分做兩組。使用芪膠升白膠囊+化療的患者72例(治療組)，年齡40～81歲，平均年齡(60.5±4.2)歲；男性48例，女性24例；其中胃癌32例，食管癌12例，腸癌28例。對照組(單純化療組)68例，年齡36～78歲，平均年齡(57±3.5)歲，男性42例，女性26例；其中胃癌31例，食管癌10例，腸癌27例。兩組在性別、年齡、疾病分類、疾病不同階段以及化療治療方法上，比較差異沒有統計學意義(P>0.05)。所有惡性腫瘤病例均經病理學、細胞學檢查確診，心臟、肝臟、腎臟功能正常，卡氏評分>60分，預計生存期>3個月。

1.2治療方法

兩組都采用XELOX或FOLFOX方案。每例連續化療6個療程。治療組患者不僅化療，還另外服用貴陽德昌祥藥業有限公司生產的芪膠升白膠囊(產品主要成分為當歸、阿膠、苦參、黃芪、血人參、大棗、淫羊藿)，一次4粒，一天服用3次，初次化療后給予患者服用，以3周為1個療程。對照組僅化療。6個療程后觀察療效。所有患者化療期間輔助使用5-HT3 受體阻滯劑來止嘔，如粒細胞下降>Ⅰ級，給予G-CSF 治療，血小板與紅細胞≥Ⅲ級抑制的情況下予以IL-11治療和成分輸血。1個療程3周，全部患者化療時間為6個周期，服用芪膠升白膠囊時間與上相同，化療過程中正常服用藥品。

1.3測評方法

用Karnofsky對患者評分，治療前后均以10分作為分界標準，>10分為提高，<10分表示降低，評分變化幅度在10分內表示穩定。參照世界衛生組織(WHO)抗癌藥物常見不良反應分度標準，將不良反應分為0～Ⅳ度[2]。首次及第5次化療前復查血常規，記錄中性粒細胞、白細胞、血紅蛋白和血小板的狀況，比較治療組與對照組血象和生活質量狀況。同時行細胞因子檢測：在清晨空腹時抽取患者肘部靜脈血液5ml，流式細胞儀檢測T輔助/誘導細胞亞群(CD3+CD4+，簡稱為CD4)及T抑制/細胞毒性細胞亞群(CD3+CD8+，簡稱為CD8)淋巴細胞百分含量，對Th1類細胞因子(IFN-r、TNF-a)和Th2類細胞因子(IL-4、IL-10)的表達水平采用酶聯免疫吸附法(Elisa)進行檢測。

1.4統計學分析

2結果

2.1化療完成率

治療組化療完成率達到100.0%(72/72)，對照組達到88.2%(60/68)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2骨髓毒性比較

化療前兩組患者白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)水平比較均無明顯差異，見表1。化療后治療組Ⅰ度骨髓毒性22例、Ⅱ度13例、(Ⅲ+Ⅳ)度3例，總發生率為52.8%，Ⅱ度以上發生率為22.2%；對照組骨髓毒性Ⅰ度25例、Ⅱ度14例、(Ⅲ+Ⅳ)度9例，總發生率為70.6%，Ⅱ度以上發生率達33.8%；總發生率兩組差異不大，但Ⅱ度以上發生率，治療組更低，見表1。

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

表1　兩組化療前后血像比較( ± s)

組別WBC(×109/L)N(×109/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)治療組 化療前4.37±1.232.58±1.12109±10168±42 化療后4.11±1.092.37±1.06102±8163±36對照組 化療前4.28±1.082.47±1.14106±11176±36 化療后2.31±0.98*1.79±0.87*90±58*133±24*

注：治療組與對照組化療后比較，*為P<0.05。

2.3生活質量

化療后治療組Karnofsky評分27例(37.5%)升高、38例穩定、7例下降，對照組化療后14例(20.6%)升高、42例穩定、12例下降，差異均有統計學意義，P均<0.05；見表2。

表2　兩組情況比較/例

2.4血淋巴細胞百分含量比較

治療組及對照組同組患者化療后外周血中CD4(CD3+CD4+)、CD8(CD3+CD8+)淋巴細胞百分含量以及CD4/CD8的比值均較化療前明顯下降。但對照組與治療組化療后比較，對照組淋巴細胞百分含量下降明顯，兩組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組血淋巴細胞百分含量及比值比較( ± s，%)

表3　兩組血淋巴細胞百分含量及比值比較( ± s，%)

組別CD3+CD4+CD3+CD8+CD4/CD8治療組 化療前32.25±5.1625.08±4.341.31 化療后28.23±4.2421.65±3.380.87對照組 化療前31.36±3.9626.10±4.281.23 化療后23.51±3.08*17.09±3.25*0.72*

注：*為治療組與對照組化療后比較，P<0.05。

2.5細胞因子表達水平比較

與化療前相比，治療組化療后Th1類細胞因子表達水平更高，比對照組更高，差異有統計學意義(P<0.05)；化療后治療組Th2類細胞因子(IL-4、IL-10)表達水平低于化療前，也低于對照組的，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表4。

表4　兩組治療前后細胞因子表達水平比較( ± s，pg/ml)

表4　兩組治療前后細胞因子表達水平比較( ± s，pg/ml)

組別IFN-rTNF-aIL-4IL-10治療組 化療前15.8±3.43.6±0.88.3±1.95.3±1.2 化療后18.7±3.7△4.8±0.9△6.2±1.4△4.0±0.8△對照組 化療前15.6±3.33.5±0.98.5±1.785.5±0.9 化療后16.8±3.5*3.8±1.0*7.8±1.2*5.2±1.0*

注：△為治療組內化療前后比較，P<0.05；*為與對照組化療后比較，P<0.05。

3討論

在惡性腫瘤的治療中，化療是非常有效的方法之一，隨著化療劑量的增加，副作用也相應增加，最常見的劑量限制性毒性是骨髓抑制，常表現為白細胞減少癥，嚴重時全血降低，由于此項毒副作用使得臨床醫師對化療藥物的使用劑量受到明顯限制，拖延了化療療程，嚴重影響惡性腫瘤的療效。因此及時有效的預防和治療骨髓抑制，對有無必要繼續化療腫瘤患者，延長患者生命期限，提高生活質量狀況都有重要意義。

芪膠升白膠囊由苗族根據民間經驗方進行提煉精制而成，其成分主要為由阿膠、大棗、血人參、苦參、淫羊藿、當歸、黃芪，其中阿膠滋陰補血，大棗養血益氣，黃芪益氣固表、健脾補中，血人參補虛滋陰，淫羊藿增強免疫力、補腎助陽，苦參清熱燥濕、抗炎抗腫瘤，黃芪當歸二藥合用取益氣養血之功，系當歸補血湯之方意。國內外的研究發現已經證實黃芪具有抗腫瘤作用，它能顯著降低化療藥物的毒性，被當作一種有效的免疫調節劑使用[3]。茅蘇萍等[4]研究發現黃芪不僅有提高腫瘤患者Th1細胞因子的作用，同時還有降低患者Th2細胞因子的作用，從而使得Th1/Th2細胞因子逐漸恢復平衡狀態。人參皂甙[5]能使腫瘤放療患者外周血Th1/Th2向免疫增強的方向漂移。人參、黃芪連用可以保護骨髓，促進造血細胞更好的分化、增殖，升高白細胞、紅細胞與血小板，增加吞噬細胞的吞噬功能[6]。人參總皂苷與黃芪多糖連用可以增強小鼠免疫功能、促進正常人外周血T細胞增殖，有一定的協同作用[7]。這兩者與當歸、阿膠合用能提高巨噬細胞的吞噬能力、促進健康人淋巴細胞轉化作用，還有保護骨髓、抗輻射，激活造血的功能。以上藥物合用，通過益氣養血、補氣生血，促進骨髓紅系造血，減輕化療引起的免疫抑制和骨髓抑制，增強機體殺滅癌細胞的能力，使腫瘤病人免疫功能恢復。芪膠升白膠囊具有補氣、養血、滋陰、助陽作用，系扶正培本類中藥，而此類藥物能促使機體免疫系統清除癌細胞，從而抑制腫瘤轉移[8]，可催化釋放大量的細胞因子，增強機體免疫力，誘導淋巴細胞轉化，在運動中殺滅發生轉移的癌細胞[9]，有類似生物反應調節劑的作用。本研究表明，使用芪膠升白膠囊有助于提高患者的生活質量。使用芪膠升白膠囊治療后，治療組化療后白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、血小板(Plt)和血紅蛋白(Hb)均較對照組明顯升高，且發生Ⅱ度以上骨髓抑制者明顯低于對照組，表明其具有保護骨髓細胞，促進骨髓造血，從而升高血象。同時，治療組化療后淋巴細胞百分含量及相關比值較對照組顯著增多，表明芪膠升白膠囊有利于增多淋巴細胞，使淋巴細胞更多獲得自保能力，對抗化療引發的凋亡[10]，提高患者免疫功能的作用，同時因腫瘤患者的細胞免疫功能處于免疫抑制狀態，芪膠升白膠囊能增強患者識別和殺傷突變細胞的能力，抑制腫瘤的生長轉移[11]。

腫瘤的發生發展與機體免疫功能關系密切。作為抑制腫瘤產生、發展的首道防線，腫瘤原發病灶局部免疫功能很關鍵，腫瘤內環境中，癌細胞增殖狀況復雜，這極易引發免疫低下或免疫的不應答，甚至會在腫瘤局部導致免疫抑制，導致腫瘤免疫逃逸[12]。1986年Mosmann等[13]根據CD4+T細胞分泌不同細胞因子，首次提出Th細胞分為Th1細胞和Th2細胞。Th1細胞介導細胞免疫，Th2細胞介導體液免疫。Sharma等[14]的研究進一步顯示，Th1細胞分泌的IFN-r具有較強的免疫調節和抗腫瘤作用，IFN-r可以誘導NK細胞，增強抗腫瘤活性，抑制局部腫瘤的生長。如果機體Th1細胞占優勢，說明處于良好的抗腫瘤狀態。Th2細胞分泌的IL-4可使腫瘤組織產生IL-10，抑制APC的功能；IL-4還可借助于抑制IFN-r和IL-2的產生、減少腫瘤細胞抗原的表達、抑制NK細胞的活化等來抑制細胞免疫的抗腫瘤效應。正常情況下，Th1/Th2細胞因子處于動態平衡中，當平衡向Th1或Th2中的一方進行轉化時，就會產生機體Th1/Th2偏移現象。Th1/Th2偏移在腫瘤產生、發展、施治和轉歸等過程中有重要作用。現有研究表明Th2細胞因子在多種惡性腫瘤患者體內占優勢，且Th1/Th2的偏移和腫瘤惡性程度呈正相關[15]。由于Thl和Th2細胞因子在功能上相互對抗，只有二者保持動態平衡才可保證機體正常免疫應答水平。若發生Th2免疫漂移，則可導致免疫抑制。既往研究認為，Thl/Th2細胞因子表達異常是導致腫瘤細胞免疫逃避的重要原因[16]。通常抗腫瘤化療會進一步導致患者免疫抑制，因此對腫瘤患者進行化療的同時，聯合某些藥物來提高機體Th1細胞因子的表達，抑制Th2細胞因子的表達。從而逆轉Thl、Th2失衡，改善患者的免疫耐受和免疫受抑狀態。本實驗結果表明，血IFN-r、TNF-a表達水平，在治療后治療組患者上升，這提示Th1表達水平得到增強，而血IL-4、IL-10則降低，這表明Th2表達水平出現降低，由此患者體內Th1/Th2失衡比率漸趨于平衡，可促使機體免疫狀態得以恢復從而提高殺傷腫瘤細胞的能力。

綜上可知，使用芪膠升白膠囊可以顯著提高患者的生活質量，改善患者細胞免疫狀態，降低化療所引起的骨髓毒性，發揮免疫調節功能，產品療效顯著，值得臨床應用推廣。

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(編輯：吳小紅)