抗菌藥物輸注時間與劑量對腦外科術后銅綠假單胞菌感染預后的影響

彭方霖 賈年新

湖北陽新縣人民醫院藥劑科 陽新 435200

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）原稱綠膿桿菌，是一種不發酵糖類的革蘭陰性桿菌（G-），廣泛存在于自然界中，可定植于健康人體的外耳、皮膚、上呼吸道及腸道，是造成醫院內感染的難治性致病菌之一［1-2］。隨著抗菌藥物的廣泛應用和介入治療技術的開展，銅綠假單胞菌感染的耐藥率和發生率均呈現增長趨勢，且普遍存在交叉耐藥、多藥耐藥等現象，其耐藥機制也相當復雜，給臨床治療帶來一定的困難［3］。對于耐藥性問題，國外曾有報道部分抗菌藥物臨床用量的改變與細菌耐藥率的變遷有一定的關系［4-5］。本文回顧性分析腦外科手術后感染銅綠假單胞菌180例患者的臨床資料，觀察并比較給予哌拉西林／他唑巴坦不同劑量和輸注時間對感染后預后效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012-03—2014-04腦外科手術后院內感染銅綠假單胞菌、臨床判斷需要給予哌拉西林／他唑巴坦持續治療的患者180例，年齡18～65歲，平均（55.52±6.72）歲；男93例，女87例。排除對碳青酶烯類抗菌藥物過敏、慢性腎臟疾病、細菌培養顯示對哌拉西林／他唑巴坦耐藥、精神疾病患者、妊娠或哺乳期婦女以及惡性腫瘤等患者。所有患者均簽署知情同意書并通過醫院相關倫理委員會批準。180例患者根據劑量和輸注時間不同分為大劑量30 min輸注治療組（A組）、大劑量3h輸注治療組（B組）和小劑量3h輸注治療組（C組），每組均60例。A組和B組中各有1例患者因治療效果不明顯而中途退出臨床試驗，A組和C組中均有1例因依從性不好而中途退出。在完成所有評估的剩下的患者中，3組年齡、性別構成、急性生理學及使用哌拉西林／他唑巴坦前的病情嚴重程度、膿毒癥相關器官衰竭評價評分和慢性健康狀況評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組一般資料比較 （±s）

分組n 性別男 女 年齡／歲 SOFA評分APACHEⅡ評分A組58 30 28 35±12.35 8.42±4.09 16.64±6.09 B組59 30 29 36±13.59 7.56±4.05 17.69±5.03 C組59 31 28 34±12.59 8.30±3.25 18.31±4.94 P 值 ＞0.05＞0.05＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法 A組每次給予哌拉西林／他唑巴坦4.5g＋50 mL生理鹽水溶解，靜脈輸液泵輸注30min，每間隔8h給藥1次；B組每次給予哌拉西林／他唑巴坦4.5g，每間隔8h給藥1次；C組每次給予哌拉西林／他唑巴坦2.25g＋50mL生理鹽水溶解，靜脈輸液泵輸注3h，每間隔8h給藥1次。所有患者每天常規給予制霉菌素液漱口，均用藥7d。

1.3 觀察指標 （1）臨床指標：用藥前1d（早上進食前）以及用藥滿72h后（早上進食前）測量體溫。觀察并記錄用藥前1d以及停藥后患者體征和癥狀變化。（2）細菌學檢查：用藥前和停藥后在采取相應感染部位的標本做細菌培養。（3）實驗室檢查：在用藥前和用藥滿72h后以及停藥后第1天早上進食前均需檢查肝腎功能和血常規；下呼吸道感染者在用藥前、后進行胸部CT平掃檢查。

1.4 臨床療效評價標準 療效的評估分兩個方面，分別為主要療效標準和次要療效標準。主要療效標準是用藥前和用藥72h后白細胞計數及體溫的變化量，次要療效標準包括臨床療效和細菌學療效。（1）臨床療效：根據衛生部2007年頒發《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》，按治愈、改善、無效3級進行評定［6-7］。（2）細菌學療效：按照衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》停藥當天進行細菌學療效（未清除、部分清除、清除）評估。其中，部分清除和清除合計為有效，統計清除率。

1.5 統計學分析 所有數據均采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組體溫和白細胞計數變化的比較 A、B、C 3組白細胞計數變化值分別為（3.5±1.8）×109／L、（3.7±1.6）×109／L、（3.3±1.7）×109／L，均無顯著性差異（P＞0.05）；A組和C組體溫變化值分別為（1.8±0.7）（t／℃）、（1.5±0.8）（t／℃）低于B組（2.0±0.4）（t／℃），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 各組臨床療效比較 A、C組臨床有效率均低于B組，其中C組的有效率最低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組停藥當天的臨床療效比較 ［（n／%］

2.3 各組停藥當天的細菌學療效比較 結果表明，A組和C組細菌清除率分別為82.76%、64.41%，均明顯低于B組（94.92%），其中C組清除率最低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組停藥當天的細菌學療效比較 （n）

3 討論

銅綠假單胞菌在自然環境中分布廣泛，是一種條件性致病菌，平時能正常寄居于人體的呼吸道、皮膚、消化道等部位，一旦人體抵抗力下降，便有可能導致各種感染的發生。在臨床上銅綠假單胞菌可引起多種感染，尤其是院內繼發性感染，為院內獲得性感染致病菌之一。此種細菌的致病力在醫院內比醫院外強，若是致病，患者則會發生嚴重的感染，故在控制醫院發感染的情形下，銅綠假單胞菌監控是不容忽視的。

銅綠假單胞菌具有獲得性耐藥和天然耐藥的特點，對抗菌藥物有多藥耐藥機制，主要包括產β-內酰胺酶、酶的修飾鈍化作用、藥物作用靶位的改變、主動泵出作用、外膜通透性降低等，且PA對不同的抗菌藥物的耐藥機制是不同的，增大了臨床合理用藥的難度［8］。

近年來，由于臨床上抗菌藥物廣泛應用，細菌對抗菌藥物的耐藥率逐漸增大，尤其是以非發酵菌中的銅綠假單胞菌的耐藥率增大尤為明顯，為了保護抗菌藥物，減緩藥物耐藥率的增長，國內外的研究者們對此都進行了深入研究。PA對青霉素類的哌拉西林的耐藥率高于哌拉西林／他唑巴坦，其中，哌拉西林／他唑巴坦為復方制劑，他唑巴坦是屬于β-內酰胺酶，能有效抑制細菌的產生。哌拉西林／他唑巴坦為時間依賴性的抗菌藥物［9］，主要藥動學／藥效學（PK／PD）參數為體內藥物濃度大于其最小抑菌濃度的時間（fT＞MIC），若T／MIC時間比值越大細菌的清除率越大。延長T／MIC的方法主要有加大給藥劑量；延長輸注時間；增多每天給藥次數等。本文結果顯示，A組和C組的治療效果均不如B組。

綜上所述，采用哌拉西林／他唑巴坦大劑量（4.5g），8h／次，持續輸注3h的給藥方式對腦外科術后銅綠假單胞菌感染預后效果最佳，適當的增加劑量或者延長輸注時間可提高治療銅綠假單胞菌感染的效果。

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