丹參注射液與神經節苷脂聯合治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察

王 敏

湖北建始縣人民醫院兒科 建始 445300

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是指圍生期缺氧或窒息、腦血流減少或暫停導致新生兒腦損傷的一種新生兒疾病，臨床上較為常見，我國新生兒HIE發生率5%～10%［1］。新生兒HIE病死率較高，隨著發病時間的延長，患兒神經功能損害也較大，可出現智力低下、共濟失調及腦癱瘓等后遺癥，嚴重影響患兒的生活質量，增加了患兒家庭經濟及精神負擔。因此，對于確診新生兒HIE患者，及時有效的治療至關重要。神經節苷脂可通過多種作用機制減輕腦組織損傷，加速損傷神經細胞再生修復，丹參注射液可改善腦供血，保護腦組織，降低血黏度［2］。本研究旨在觀察兩藥合用對新生兒HIE患兒的臨床療效，并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010-06—2013-06我科收治新生兒HIE患兒78例，男40例，女38例；胎齡36～40周，平均（38.7±1.5）周；日齡1～6d，平均（4.5±2.1）d；體質量3 000～3 600 g，平均（3 300±500）g；Apgar評分2～5分，平均（3.5±1.5）分。新生兒HIE診斷依據中華醫學會兒科學會分會新生兒HIE診斷標準：（1）有明確胎兒窘迫史（胎心＜100次／min，持續≥5min）或窒息，Apgar評分≤5分，實驗室檢查臍帶血pH≤7.0；（2）有明顯神經系統癥狀，如肌張力低下、驚厥及昏迷，且持續≥24h；（3）顱腦CT檢查提示有腦缺血改變。入選標準：（1）均確診為新生兒HIE；（2）患兒母親健康。排除標準：（1）合并先天心臟疾病；（2）先天畸形；（3）血液系統疾病及惡性腫瘤；（4）合并自身免疫性疾病、內分泌疾病［3］。將78例患兒采用信封法隨機分為2組，對照組采用單純神經節苷脂治療，觀察組采用丹參注射液聯合神經節苷酯治療，2組患者年齡、性別分布、胎齡、日齡、體質量及Apgar評分等基線資料無顯著差異，具有可比性。見表1。

表1 2組患兒基線資料比較 （±s）

表1 2組患兒基線資料比較 （±s）

基線資料 觀察組 對照組 P值胎齡（周） 38.9±1.8 38.8±1.9 ＞0.05日齡（d） 4.6±2.3 4.5±2.0 ＞0.05性別（男／女） 21／18 19／20 ＞0.05出生時體質量（g） 3300±560 3500±600 ＞0.05 Apgar評分（分） 3.82±1.03 3.90±1.20. ＞0.05臍帶pH 6.5±0.5 6.6±0.5 ＞0.05

1.2 治療方法 所有患兒在確診后均給予對癥支持治療，包括降顱壓、鎮靜、低流量吸氧、維持水電解質平衡、營養神經等。對照組在此基礎上將注射用單唾液酸四己糖神經節苷酯鈉注射液（生產商：北京四環制藥有限公司）20mg加入20mL生理鹽水中靜滴，qd。觀察組在對照組基礎上將復方丹參注射液（生產商：浙江康恩貝制藥股份有限公司）4mL加入到20mL葡萄糖溶液中靜滴，qd。7d為一個療程，均連續治療1個療程，中、重度患兒延長1個療程。

1.3 觀察內容 （1）療效標準：治療期間由專人逐日檢查生命體征、意識、肌張力等，根據檢查結果評定療效。評定標準［4］：顯效：治療7d后臨床癥狀基本消失或完全消失，意識清楚，肌張力正常，原始反射恢復。有效：14d后臨床癥狀基本消失或完全消失，意識清楚，肌張力正常，原始反射恢復。無效：14d患兒臨床癥狀及體征均無明顯改善或加重。（2）新生兒神經行為評分（NBNA評分）：參照NBNA 20項行為神經測定評分標準［5］進行評分，共包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原發反射及一般狀態五個部分，每個部分有多個項目，每個項目分3個分度，0分、1分、2分，評分越高者神經行為越好。檢查安排在兩次喂奶中間進行，由培訓并考核合格者在入院當日、第8天及出生后30d分別測定1次。（3）治療前后測定相關血液流變學指標。（4）主要臨床表現恢復時間：記錄2組患兒意識、肌張力及原始反射恢復時間。（5）監測并記錄治療期間不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，2組有序分類變量資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒臨床療效、病死率及不良反應比較 2組治療后臨床癥狀均有明顯改善，治療期間均無明顯不良反應。觀察組總有效率為89.74%，對照組為76.92%，2組比較差異顯著（Z＝2.032，P＜0.05）；觀察組1例（2.56%）死亡，對照組2例（5.13%）死亡，2組比較差異不顯著（χ2＝1.353，P＞0.05）。見表2。

2.2 2組患兒NBNA評分比較 2組入院時NBNA評分無顯著差異，治療后7、30d時，均較治療前明顯升高，且觀察組升高更明顯，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05）。見表3。

表2 2組患兒臨床療效、病死率及不良反應比較 ［n（%）］

表3 2組患兒NBNA評分比較 （±s，分）

表3 2組患兒NBNA評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后7d 出生后30d觀察組39 27.0±3.09 32.98±3.09 38.98±3.01對照組39 26.89±3.12 30.08±2.67 33.09±3.01

2.3 2組患兒血液流變學指標及主要臨床表現恢復時間比較 治療前2組患兒血液流變化指標無顯著差異，治療后觀察組相關指標明顯改善，與治療前及對照組治療后比較，有顯著差異；觀察組意識、肌張力及原始反射恢復時間明顯短于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患兒血液流變學指標及主要臨床表現恢復時間比較

3 討論

3.1 新生兒HIE的發病機制、發病特點及預后 新生兒HIE多發生于圍生期有窒息史的患兒，輕度預后較好，中、重度可引起不可逆神經功能障礙，對循環系統及心臟等多個系統或器官也會產生嚴重損害。新生兒HIE發病機制復雜，但目前仍未完全明確，臨床治療也較棘手，無根本性的治療措施。近期實驗研究表明，其基本的病理過程為腦缺血后，局部產生大量自由基，酶活性大大降低，腦細胞能量代謝發生障礙，導致細胞內Ca2＋超載，繼而誘導興奮性氨基酸的釋放，對腦神經產生明顯的毒性作用，通過受體依賴性途徑及線粒體通路誘導神經細胞凋亡［6］。此外，腦局部缺氧時，紅細胞膜Na＋、Ca2＋泵活性降低或喪失，紅細胞膜內Na＋、Ca2＋蓄積，可致紅細胞水腫或變硬，紅細胞變形指數下降，繼而使血流緩慢，血液黏度增加，進一步加重腦缺血［7］。因此，針對新生兒HIE發病機制及特點，治療的關鍵在于降低血黏度，改善微循環，恢復腦血流，改善腦細胞缺血缺氧，逆轉神經細胞損傷。

3.2 神經節苷脂對新生兒HIE的治療機制 神經節苷脂由國外學者Emst Klenk于1935年研究發現，是一組含有唾液酸的鞘糖脂，唾液酸比腦苷脂具有更好的水溶性與脂溶性，對血腦異障及細胞膜均具有極好的透過性。單唾液酸神經節苷脂（GM）是其中一類，哺乳動物細胞膜神經系統中GM1含量豐富，其在細胞生長、分化及信號轉導、神經發育、保持神經細胞完整性、穩定其形態等方面均發揮著重要作用，此外，還可通過多種機制減少神經細胞的損傷。研究顯示，新生大鼠在缺血缺氧損傷后，內源性GM1減少，在補充外源性GM1后，可模擬內源性GM1發揮一系列生理作用［8］，作用機制體現在：（1）可提高Na＋-K＋-ATP及Ca2＋-ATP酶活性，促進ATP生成，避免細胞內Ca2＋積聚，避免了Ca2＋內流引起的神經細胞凋亡，同時，維持酶活性，可維持細胞內外離子平衡，減輕腦細胞水腫；（2）GM1疏水性的神經酰胺部分可直接嵌入受損的神經細胞膜中，碳水化合物部分露于細胞外，形成一種非對稱性分布，恢復細胞生理信息傳遞，促進神經元自身修復，抑制病理性脂質過氧化反應，減少自由基對神經元細胞的損害［9］；（3）可影響線粒體途徑中的細胞凋亡調控蛋白Fas蛋白、Bax等的表達，減輕細胞凋亡，改善神經功能；（4）能穩定平均動脈壓，改善受損腦組織血流，糾正腦水腫，減輕繼發性損傷。多中心隨機雙盲研究顯示，GM1對急性缺血性腦病具有明顯療效。

3.3 復方丹參注射液對新生兒HIE的治療機制 丹參可阻止Ca2＋內流，避免細胞Ca2＋超載；可提高超氧化物歧化及谷光甘肽酶的活性，可清除氧自由基，降低氧自由基介導的細胞損害機制，穩定細胞膜，阻其對腦細胞的損害；可擴張血管，改善局部微循環，從而改善腦缺血。而新生兒HIE血液流變學發生明顯改變，血液黏度明顯升高，研究顯示［10］，復方丹參注射液可使患兒血液流變學恢復正常。

本研究結果顯示，復方丹參注射液與GM1聯合應用可降低血黏度，改善神經行為，提高新生兒HIE的治療效果，而對血黏度的這種改善作用可能正是兩藥聯合應用療效更顯著的一個重要原因，但兩藥合用可提高療效是否還有其他機制，仍有待進一步研究證實。此外，本研究中僅對兩藥合用的近期療效進行了分析，對于2組患兒遠期神經功能情況及其他方面遠期療效仍有待長期隨訪。

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