他汀類藥對蛛網(wǎng)膜下腔出血不良反應(yīng)及病死率影響的Meta分析

盧 璐 婁季宇 白宏英 曾志磊 劉月華 王一凡

鄭州大學第二附屬醫(yī)院 鄭州 450014

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起相應(yīng)臨床癥狀的一種腦卒中，約占急性腦卒中的10%［1］，嚴重影響人們的生活質(zhì)量，甚至嚴重影響社會心理方面。盡管在診斷和治療方面有相當大的進展，仍有較高的病死率和致殘率。特別是當出現(xiàn)由血管痙攣引起的遲發(fā)性缺血性腦病時候，病死率更高。根據(jù)英國審計最近報道，除了遲發(fā)性腦缺血，SAH 后臨床不良結(jié)局包括腦積水、敗血癥和缺血性心臟疾病等。SAH 患者經(jīng)過系統(tǒng)治療之后僅47%治愈出院，大部分（53%）需要進一步的康復(fù)治療。總體而言，不良預(yù)后達50%。辛伐他汀可以調(diào)節(jié)腦血流量，改善腦血管痙攣，降低延遲性腦缺血發(fā)生率［2］。近些年，大量文獻報道辛伐他汀治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的效果，此研究主要評估他汀治療SAH不良反應(yīng)及病死率的影響。

1 材料和方法

1．1 文獻檢索 使用MEDLINE、PUBMED、中國知網(wǎng)。檢索語言為中、英文，檢索所有關(guān)于他汀藥在動脈瘤性SAH 中應(yīng)用的所有文章，動物實驗排除。英文檢索詞包括“subarachnoid hemorrhage”、“Intracranial Aneurysm”、“statin”以及所有已知的通用和商品名稱的他汀類藥物。中文檢索詞包括“蛛網(wǎng)膜下腔出血”、“他汀類藥物”。由2名作者獨立完成篩選工作，通過標題及摘要篩選不符合標準的文章，再通過全文閱讀進行評價。

1．2 納入標準 （1）隨機對照實驗；（2）研究對象為蛛網(wǎng)膜下腔出血經(jīng)CT 掃描或腰椎穿刺術(shù)確診；（3）實驗組干預(yù)措施為他汀藥；（4）結(jié)局指標為不良反應(yīng)和病死率。

1．3 資料提取 數(shù)據(jù)提取表格包括2名作者姓名、文獻發(fā)表時間、實驗研究時間階段、研究國家、受試對象基本特征、診斷標準、干預(yù)措施、結(jié)局指標、研究結(jié)果等。

1．4 統(tǒng)計學處理 采用ReVMan5．3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。所有的結(jié)果為二分類變量，無統(tǒng)計學異質(zhì)性時采用比值比OR及95%的可信區(qū)間95%CI計算固定效應(yīng)模型。進行異質(zhì)性檢驗，當存在異質(zhì)性時，分析導(dǎo)致異質(zhì)性存在的原因，使用亞組分析或隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量，并進行合并統(tǒng)計量檢驗。

2 結(jié)果

2．1 研究篩選 搜索數(shù)據(jù)庫共獲得文章653篇，通過閱讀文獻題目和摘要，最終納入17篇文章。通過進一步篩選，排除文章6篇，最終為11篇文章。其中7篇文章有病死率分析，3篇為高劑量80mg辛伐他汀作亞組分析。

2．2 不良預(yù)后發(fā)生率 見圖1、圖2。

圖1 他汀類藥物治療SAH 后不良反應(yīng)發(fā)生率

圖2 80mg辛伐他汀治療SAH 后不良反應(yīng)發(fā)生率

11篇他汀藥治療SAH 的研究資料經(jīng)異質(zhì)性檢驗存在異質(zhì)性，分析原因處理后使用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。OR＝0．98，95%CI為0．66～1．45。合并效應(yīng)量檢驗，Z＝0．12（P＝0．90）。根據(jù)此分析結(jié)果可認為，他汀對于SAH后不良預(yù)后的發(fā)生率與對照組比較無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），3組80mg辛伐他汀治療與對照組治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

2．3 病死率 見圖3、圖4。

圖3 他汀類藥物治療SAH 后的病死率

圖4 80mg辛伐他汀藥物治療SAH 后的病死率

7個研究資料具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗P＝0．21）可合并效應(yīng)量OR值采用固定效應(yīng)模型。OR合并＝0．77 其95%CI為0．52～1．12。分析結(jié)果可認為，他汀對于SAH 后病死率發(fā)生與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。使用80 mg辛伐他汀治療同樣未明顯增加SAH 的病死率。

3 討論

他汀類藥物是廣泛應(yīng)用于臨床的公認的高效降脂藥，其作用除了降低血液中膽固醇含量以外，還有抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能、抑制平滑肌細胞增值、抗血小板聚集、減少血栓形成等功能［3］。然而，他汀類藥物在出血性腦部疾病的臨床應(yīng)用中相對保守，之前有報道認為［4］，他汀藥能有效降低血液膽固醇的含量，而膽固醇含量水平可能與腦部出血性疾病病死率呈負相關(guān)。部分研究示［5］，非高密度脂蛋白越高，再出血的風險越低，這在一些小樣本量實驗中也得到證實。因此他汀類藥物，特別是高劑量他汀藥可以增加再出血、病死率的風險，對SAH 預(yù)后產(chǎn)生不良影響。本文結(jié)果表明病死率（OR＝0．77，95%CI＝0．52～1．12），不良反應(yīng)發(fā)生率（OR＝0．98，95%CI＝0．66，1．45）與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。目前，尚不認為他汀類藥物且高劑量他汀有增加病死率的風險，相反，近年來一些動物實驗證實，高劑量的辛伐他汀可減少SAH 后血管痙攣、遲發(fā)型腦缺血的發(fā)生［6-7］。Lynch等認為，80mg／d辛伐他汀減少TCD 流速，減少癥狀性血管痙攣發(fā)生率，降低腦損傷后生物標志物的水平。可常規(guī)使用高劑量他汀藥降低SAH 后血管痙攣發(fā)生率，且未發(fā)現(xiàn)高劑量的他汀可增加SAH 治療后病死率的發(fā)生［8］。這與本文的研究結(jié)果一致。然而，3個高劑量辛伐他汀臨床Ⅱ期實驗總樣本量小，不排除增加樣本量后出現(xiàn)不同的結(jié)果。本研究不足之處在于，在初期文章篩選過程中，盡量獲取所有相關(guān)文獻，但仍不排除一些未發(fā)表或不能下載全文此類文獻的遺漏。此外，由于語言限制，其他語種的文章被排除，可能對結(jié)果有影響。

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