不同抗凝血藥物防治腦卒中的有效性及安全性分析

冉 進(jìn)

湖北黃石市中心醫(yī)院藥劑科 黃石 435000

目前，抗凝血藥物可根據(jù)抗凝血機(jī)制不同分為直接抗凝血藥物和間接抗凝血藥物。其中直接抗凝血藥物有低分子肝素，直接血栓抑制劑；間接抗凝血藥物包括華法林等。目前新型抗凝血藥物已經(jīng)在臨床上開始使用［1］。本文選擇小分子肝素、華法林以及利伐沙班分別作為直接抗凝血藥物、間接抗凝藥物和新型抗凝血藥物的代表，探討不同抗凝血藥物在腦卒中防治中的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2012-03—2013-03經(jīng)心電圖證實(shí)具有中度、高度危險(xiǎn)性腦卒中患者180例。入選患者具有腦卒中危險(xiǎn)性是指患者有腦卒中發(fā)病史或有短暫性缺血發(fā)作或發(fā)現(xiàn)有血栓形成。入選患者還具備至少2條下述腦卒中高危因素：心力衰竭；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%；高血壓或糖尿病患者且CHADS2分?jǐn)?shù)≥2分；年齡≥75歲。入選患者年齡68～79歲；男95例，85例。其中132例（73.3%）伴高血壓，糖尿病108例（60.0%），心力衰竭115例（63.9%）。隨機(jī)將患者分為A、B、C 3組，其中A組60例采用低分子肝素治療，B組60例采用華法林治療，C組60例采用利伐沙班治療。3組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 3組均給予他汀類調(diào)脂藥，抗血小板凝集以及腦保護(hù)劑等藥物開展常規(guī)治療。A組在此基礎(chǔ)上使用低分子肝素鈉，5 000IU，采用皮下注射，注射1次／d，連續(xù)用藥3d。B組服用華法林，開始劑量0.625mg／d，調(diào)整患者的INR值在2.0～3.0，華法林每天最大服用劑量不能超過(guò)6.25mg［2］，每片華法林的含量為2.5mg。C組采用固定劑量利伐沙班治療，服用劑量為20mg／d。本研究的主要終點(diǎn)是腦卒中和全身血栓形成［3］。采用腦部影像學(xué)區(qū)分出血或腦卒中，血栓形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)是有突發(fā)性動(dòng)脈阻塞。

觀察3組接受治療前后頸動(dòng)脈IMT變化；入選患者服用藥物后達(dá)INR目標(biāo)值的時(shí)間以及治療過(guò)程中腦卒中或血栓形成發(fā)生率，出血事件。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比3組在接受治療前后頸動(dòng)脈IMT變化，其中包括左右頸總動(dòng)脈和左右內(nèi)動(dòng)脈。3組達(dá)到INR目標(biāo)值2.0～3.0所需要的時(shí)間，以及在接受治療過(guò)程中腦卒中或血栓形成發(fā)生率。對(duì)比3組抗凝藥物的安全性，統(tǒng)計(jì)入選患者在接受治療過(guò)程中發(fā)生的出血事件，血紅蛋白下降≥20g／L，需要輸血以及致命性出血事件等［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)采用（±s）表示，t檢驗(yàn)。置信水平0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組腦卒中或血栓形成發(fā)病率、INR目標(biāo)值時(shí)間比較 A組和B組腦卒中或血栓形成發(fā)病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；C組發(fā)病率則明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組達(dá)到INR目標(biāo)值時(shí)間和B組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組與A組和B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組腦卒中或血栓形成、INR目標(biāo)值時(shí)間比較 ［n（%）］

2.2 3組治療前后頸動(dòng)脈IMT變化比較 3組治療前后的頸動(dòng)脈IMT對(duì)比無(wú)顯著性改變（P＞0.05）。見表2。

表2 3組治療前后頸動(dòng)脈IMT變化比較 （±s）

表2 3組治療前后頸動(dòng)脈IMT變化比較 （±s）

IMT A組 B組 C組治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后左頸總動(dòng)脈1.08±0.10 1.05±0.21 1.07±0.20 1.06±0.16 1.10±0.14 1.08±0.22右頸總動(dòng)脈1.15±0.20 1.09±0.24 1.13±0.23 1.10±0.19 1.14±0.18 1.12±0.21左頸內(nèi)動(dòng)脈0.87±0.06 0.85±0.04 0.86±0.03 0.85±0.05 0.87±0.10 0.85±0.09右頸內(nèi)動(dòng)脈0.88±0.04 0.87±0.05 0.89±0.04 0.87±0.10 0.8 9±0.07 0.86±0.09

2.3 3組抗凝藥物安全性對(duì)比 對(duì)比3組藥物在腦卒中防治中的安全性，統(tǒng)計(jì)3組出血事件，血紅蛋白下降≥20g／L，需要輸血以及致命性出血事件等。其中A組發(fā)生出血事件的比率3組中最高，為50%，明顯高于B組和C組的35.0%和23.3%，3組對(duì)比有顯著性差異（P＜0.05）；而A組血紅蛋白下降幅度≥20g／L的發(fā)生率為15.0%，明顯高于B組的11.7%和C組的8.3%。C組需要輸血和發(fā)生致命性出血的比率分別是5.0%和1.7%，是3組中最低的，3組對(duì)比有顯著性差異（P＜0.05）。見表3。

表3 3組抗凝藥物安全性對(duì)比 ［n（%）］

3 討論

腦卒中具有發(fā)病率高，致殘率高和病死率高的“三高”特點(diǎn)［5］。腦卒中的防治是降低腦卒中發(fā)病率以及疾病危害性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血栓栓塞性疾病是導(dǎo)致腦卒中的重要原因之一。血栓是指局部血液凝結(jié)成塊狀，阻塞血管，導(dǎo)致血流減少。凝血藥物是治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的重要藥物。

低分子肝素發(fā)揮抗凝血作用的機(jī)制是通過(guò)抗凝血酶Ⅲ活性，抗凝血酶Ⅲ通過(guò)抑制活化凝血因子的活性，發(fā)揮抗凝血作用［6］。但低分子肝素的不良反應(yīng)較多，常見的是出血，這是由于劑量過(guò)多所導(dǎo)致。本文結(jié)果顯示，A組出血事件比率最高，安全性低是低分子肝素的應(yīng)用缺點(diǎn)。

間接抗凝血藥物主要是維生素K拮抗劑，華法林屬于香豆素類，也是目前血栓栓塞性疾病治療中使用較為廣泛的藥物。其作用機(jī)制是，體內(nèi)的凝血因子發(fā)揮性前需要在肝臟進(jìn)行羧基化后，維生素K是羧基化的重要因素。華法林通過(guò)抑制維生素K，阻斷維生素K活化再生，從而發(fā)揮抗凝的作用［7］。本文結(jié)果顯示，華法林組腦卒中發(fā)生率與小分子肝素對(duì)比無(wú)顯著性差異，但華法林組發(fā)生出血事件的比例明顯低于低分子肝素，說(shuō)明華法林的安全性高。

利伐沙班是新型抗凝血藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)直接抑制凝血因子X(jué)a從而起到抗凝血作用。多項(xiàng)臨床結(jié)果顯示，利伐沙班在腦卒中發(fā)生率以及出血發(fā)生率上均有一定的優(yōu)勢(shì)，大出血事件大大減少。本文結(jié)果顯示，利伐沙班組腦卒中發(fā)生率最低，發(fā)生致命性出血事件和需要輸血治療的比率也明顯低于華法林組和低分子肝素組。

抗凝血藥物使用的最大不良反應(yīng)是出血性并發(fā)癥［8］。因此出血事件抗凝血藥物安全性重要指標(biāo)［9］。根據(jù)本文研究結(jié)果，新型口服抗凝血藥物在腦卒中防治效果與傳統(tǒng)抗凝血藥物的療效相當(dāng)，且患者服用新型抗凝血藥物的安全性要比傳統(tǒng)抗凝血藥物要高。抗凝血藥物服用時(shí)間延長(zhǎng)，患者會(huì)產(chǎn)生其他的不良反應(yīng)，如華法林長(zhǎng)期用藥可能會(huì)出現(xiàn)出血性皮膚壞死或組織出血性壞死。對(duì)于新型抗凝藥物，需要長(zhǎng)期用藥的安全性仍有待進(jìn)一步觀察，如對(duì)于肝臟或其他組織的毒性仍需進(jìn)一步開展臨床研究。

［1］龐家蓮，蒙光義.利伐沙班臨床研究與應(yīng)用進(jìn)展［J］.內(nèi)科，2012，7（4）：389-391.

［2］楊勁松，趙正焱.利伐沙班與華法林預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中安全性的對(duì)比［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（16）：3 988-3 989.

［3］付瀟.新型Xa抑制劑—沙班類藥物在心房顫動(dòng)患者腦卒中預(yù)防中的作用［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2013，34（6）：799-802.

［4］郭欣，夏瑞豐，卜穎，等.新型口服抗凝劑利伐沙班在心房顫動(dòng)抗凝治療中的研究進(jìn)展［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2013，22（9）：688；707.

［5］丁雪燕，秦永文.防治心房顫動(dòng)病人腦卒中藥物的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2011，11（5）：382-385.

［6］孟憲良，孔令華，周再霞，等.低分子肝素鈣聯(lián)合降纖酶治療進(jìn)展性腦卒中臨床觀察［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6（9）：101-102.

［7］唐鷹，郭俊芳.華法林對(duì)非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的防治及安全性［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（29）：6 307-6 308.

［8］裘麗紅.益心康泰膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈硬化、血脂、hs-CRP的療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（7）：223-223，224.

［9］弓榮泉，祁俊亞，紀(jì)亞紅，等.辛伐他汀聯(lián)合低分子肝素治療腦梗死臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥，2012，34（21）：3 284-3 286.