阿托伐他汀鈣治療腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的機制探討

袁 彬 袁曉梅 趙建華 張黎軍 王超偉 陶勝波 李 青

新鄉醫學院第一附屬醫院 1）神經內二科 2）呼吸內科 衛輝 453100

腦梗死的常見原因是動脈粥樣硬化，腦血管病患者頸動脈斑塊的發展速度和性質可以反映腦血管病是否處于高危狀態［1］。他汀類藥物作為調脂藥物，其抑制動脈粥樣硬化發展的作用已得到公認。除脂質沉積外，炎癥反應在動脈粥樣硬化和腦梗死的發生發展過程中也起重要作用。脂聯素（adiponectin，APN）和內脂素是由脂肪組織分泌的兩種細胞活性因子，本研究旨在通過觀察阿托伐他汀對血清中APN、visfatin和細胞炎性因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的影響，探討阿托伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的作用機制。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012-01—2012-12在新鄉醫學院一附院神經內科首發腦梗死住院患者118例，入選患者均符合中華醫學會全國第4屆腦血管病學術會議診斷標準，經頭顱CT或MRI檢查證實。均經頸動脈超聲診斷合并頸動脈粥樣硬化，病程2d以內。排除心臟來源或其他來源的栓子引發的腦栓塞，排除心、肺、肝、腎功能不全患者，排除肌病患者。14d內未服用降血脂藥物。

1.2 分組 入選患者隨機分為對照組和治療組（阿托伐他汀組）。對照組59例，男36例，女23例；年齡60～81歲，平均（69.1±7.6）歲。治療組59例，男40例，女19例；年齡60～76歲，平均（68.5±8.4）歲。2組年齡、性別等一般資料相比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者均給予阿司匹林腸溶片100mg，每晚1次口服，連續6個月；燈盞花素注射液50mg溶入500 mL 50g·L-1葡萄糖注射液中靜滴，1次／d，連續14d；另外根據患者具體病情適當給予降血壓等藥物。治療組加用阿托伐他汀片20mg，每晚1次口服，連續6個月。

2.2 血清指標檢測 所有患者均于治療前、治療28d、治療6個月抽取空腹肘靜脈血3mL。所有血液標本均于4℃3 500r／min離心15min，分離血清，置-20℃冰箱保存待測。血清中APN、Visfatin、TNF-α、IL-6水平檢測均采取酶聯免疫吸附試（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELASA）法測定，所用試劑盒均購于美國RD公司，按試劑盒說明書嚴格操作。

2.3 頸動脈IMT檢測 所有入選患者均于治療前、治療28 d、治療6個月行頸動脈超聲檢查（飛利浦彩色多普勒超聲儀，型號HDL5500）。頸動脈粥樣硬化程度根據頸動脈內膜-中層厚度（IMT）分為［2］：無病變（IMT＜1.0mm），內膜增厚（IMT 1.0～1.1mm）；斑塊形成（IMT 1.2～1.4mm）；管腔狹窄（頸動脈IMT＞1.4mm）。

2.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件包進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內兩兩比較采用t檢驗，有序分組計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 2組治療前后APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 2組治療28d和6個月APN水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平較治療前均下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。對照組6個月較28dAPN水平升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組6個月比28dAPN水平較升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均有下降趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，6個月治療組APN水平升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組間各時間點APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 （±s）

表1 2組間各時間點APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組28d比較，bP＞0.05；與治療組28d比較，cP＜0.05；與對照組6個月相比，dP＜0.05

組別 n 時間 APN（mg·L-1）TNF-α（μg·L-1）IL-6（μg·L-1）Visfatin（ng·L-1）對照組 59 治療前 4.83±1.02 405.29±128.36 137.26±29.85 310.85±87.85 28d 5.72±1.46a 318.74±87.59a 100.35±28.79a 255.04±59.31a 6個月 6.03±1.98ab 288.08±57.86ab 95.37±21.60ab 230.83±34.39ab治療組 59 治療前 5.09±1.27 396.43±98.01 143.55±38.09 307.72±82.94 28d 6.79±1.64a 247.92±81.24a 110.36±25.42a 196.48±55.87a 6個月 8.95±2.17acd 132.83±28.47acd 64.76±19.32acd 120.74±36.09 acd

3.2 2組治療前后頸動脈IMT病變程度的變化 治療組治療6個月頸動脈IMT病變程度比治療前顯著減輕，與對照組相比亦明顯減輕，差異均有統計學意義（P＜0.05）。所有病例治療6個月頸動脈超聲檢查IMT無＜1.0mm者。見表2。

表2 2組治療前后頸動脈IMT病變程度變化比較 ［n（%）］

4 討論

他汀類藥物作為新一代調脂藥，通過抑制膽固醇的合成，從而降低LDL水平，抑制動脈粥樣硬化發展，已被廣泛應用于腦血管病的一級和二級預防。頸動脈IMT不僅能反映頸動脈局部動脈粥樣硬化的狀況，也是全身動脈粥樣硬化進展的標志，被公認為是心腦血管病的重要危險因素［3］。頸動脈彩色多普勒超聲檢測可直觀觀察頸動脈解剖結構、血管病變、頸動脈粥樣硬化斑塊位置和性質［4］。本研究顯示，阿托伐他汀能夠減輕腦梗死動脈粥樣硬化患者頸動脈IMT，與文獻［3］報道一致。結果表明，用藥6個月，阿托伐他汀能夠控制甚至減輕動脈粥樣硬化的進展，而對照組動脈粥樣硬化程度無顯著變化。阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化的治療作用需要長期用藥才逐漸顯現，短期用藥無明顯效果。

他汀類藥物除作為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑來抑制動脈粥樣硬化的進展外，與導致動脈硬化的炎癥反應是否相關，目前尚無充分的證據。

研究表明［5］，阿托伐他汀對降低Visfatin水平有一定的效果。Visfatin是脂肪組織中的白色脂肪細胞衍生而成的巨噬細胞分泌，可促使血漿中的葡萄糖向甘油三酯轉化，誘使甘油三酯集聚在前脂肪細胞，并誘使脂肪標記物的基因表達，提示內脂素可經由旁分泌途徑促使脂肪分解、合成及集聚。TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血單核細胞中可誘導Visfatin的高表達，而反過來Visfatin也能夠誘導TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血單核細胞高表達。Rus等［6］研究發現，動脈粥樣硬化管壁中IL-6的蛋白和基因表達都比正常管壁中高。由此可見，Visfatin和TNF-α、IL-6這些炎性因子在動脈粥樣硬化形成進程中具有相互作用。

APN屬于膠原蛋白超家族，與TNF家族有結構同源性，可以抑制TNF-α和白細胞介素-6在脂肪細胞的合成和分泌［7］，從而抑制Visfatin的表達來調控動脈粥樣硬化的進程。另一方面，TNF-α也能夠通過抑制APN基因啟動因子的活性反過來抑制APN基因的表達，從而降低脂肪細胞對APN的分泌［7］。隨著動脈粥樣硬化程度逐漸加重，血管受損產生的炎性反應程度也隨之加重，細胞炎性因子分泌增多，其對APN的調節作用也逐漸顯著。

本研究結果顯示，阿托伐他汀應用28d，血清中Visfatin和TNF-α、IL-6水平開始下降，APN水平開始升高。在6個月時，這種變化趨勢更為明顯，且此時腦梗死患者頸動脈IMT明顯減輕，提示頸動脈粥樣硬化程度得到控制并有減輕趨勢。頸動脈IMT的變化晚于血清APN、Visfatin、TNF-α和IL-6的變化。由此推論，阿托伐他汀可能通過抑制血管炎性因子TNF-α和IL-6的分泌抑制血管炎癥，上調APN的表達，下調Visfatin的過表達，減少脂肪沉積，最終抑制了動脈粥樣硬化的進程。

綜上所述，阿托伐他汀長期用藥能夠降低頸動脈IMT，不僅通過調脂作用穩定脂質斑塊，可能還通過抗炎作用減少脂肪沉積，從而達到治療頸動脈粥樣硬化的作用。

［1］王寧群，黃小波，陳文強，等.頸動脈斑塊穩定性對腦梗死炎癥因子及神經功能缺損的影響研究［J］.中國實用內科雜志，2012，32（6）：458-460.

［2］馬紅玲，黃帆，徐雪，等.急性腦梗死患者血清甲殼質酶蛋白40水平與頸動脈粥樣硬化的關系［J］.臨床神經病學雜志，2012，5（5）：335-337.

［3］陳霓紅，周俊山，蔣伏平，等.阿托伐他汀對腦梗死患者血脂、頸動脈內-中膜厚度及復發率的影響［J］.臨床神經病學雜志，2013，26（2）：127-129.

［4］史海宏.彩色多普勒超聲對糖尿病患者頸動脈檢查的應用價值［J］.中國實用神經疾病雜志，2012，15（15）：82-83.

［5］Musallam KM，Khoury RA，Abboud MR.Cerebral infarction in children with sickle cell disease：a concise overview［J］.Hemoglobin，2011，35（5／6）：618-624.

［6］王妍，王宏濤，張蕊，等.瑞舒伐他汀對兔動脈粥樣硬化模型中IL-8的干預研究.濟寧醫學院學報，2011，34（1）：5-8.

［7］陳明，袁宇.阿托伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清脂聯素、內脂素和腫瘤壞死因子-α水平的影響［J］.新鄉醫學院學報，2013，30（6）：470-472.