社區復方制劑抗高血壓治療研究：2年干預效果分析

王馨, 段雪英, 王增武, 陳祚, 王曉梅, 陳偉偉, 朱曼璐, 王文，代表社區復方制劑抗高血壓治療研究項目組

社區復方制劑抗高血壓治療研究：2年干預效果分析

王馨, 段雪英, 王增武, 陳祚, 王曉梅, 陳偉偉, 朱曼璐, 王文，代表社區復方制劑抗高血壓治療研究項目組

目的： 觀察復方利血平氨苯喋啶片（北京降壓0號）和復方利血平片（復方降壓片）長期治療輕、中度高血壓的效果、安全性和依從性。

方法: 選取2008-10至2009-01 北京7個農村社區的輕、中度原發性高血壓患者766例，年齡45～75歲，隨機分成2組，分別服用北京降壓0號（降壓0號組，393例）和復方降壓片（復降片組，373例），北京降壓0號的劑量為0.5～1片/次，1次/d，復方降壓片的劑量為1～2片/次，3次/d，觀察時間為24個月。

結果:共710例患者完成試驗，降壓0號組與復降片組患者收縮壓/舒張壓下降幅度[（24.7±13.9/13.2±8.8）mmHg vs（23.0±14.2/11.9±9.5）mm Hg，1 mmHg=0.133 kPa]、總有效率（89.0% vs 84.5%）、不良反應發生率（0.5% vs 1.34%）差異均無統計學意義（P＞0.05）。對于2級高血壓患者，服藥后1、6、12、24個月降壓0號組舒張壓的下降幅度均高于復降片組，差異有統計學意義（P＜0.05）；降壓0號組患者在服藥24個月末依從性高于復降片組[（99.2±4.8）% vs（98.2±6.5）% ]，差異有統計學意義 （P＜0.05）。

結論:北京降壓0號依從性和對2級高血壓的降壓幅度高于復方降壓片。兩組不良反應差異不明顯，均未見明顯的不良作用。

高血壓；復方利血平氨苯喋啶片；復方利血平片；安全性；依從性

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:449.)

2002年資料顯示[1]，我國≥18歲居民高血壓患病率為18.8%，而知曉率、治療率和控制率很低，農村更甚，三率分別僅為22.5%、17.4%和3.5%[2,3]。研究表明，積極開展社區防治能使高血壓三率明顯提高，然而要想取得理想的降壓效果，大多數患者需使用兩種或以上降壓藥才能達標[1,4-6]，小劑量單片復方制劑不良作用少、療效疊加、依從性好，被多個指南推薦使用[6，7]。復方利血平氨苯喋啶片（北京降壓0號，簡稱降壓0號）和復方利血平片（復方降壓片，簡稱復降片）是我國傳統的單片復方降壓藥物，在構成組分上二者也比較相似，已廣泛使用30余年。在基層，特別是經濟欠發達地區用量非常大。有研究表明[8]， 降壓0號與氨氯地平相比，通過1年的觀察，長期療效也比較肯定，并無明顯不良作用[9]。但更長期的療效如何，復降片的療效又如何，不同的服藥頻次依從性有無差別，少有研究。本課題擬就此進行研究，以便為指導社區高血壓藥物治療提供依據。

1 對象與方法

研究對象:選取2008-10至2009-01期間就診于北京7個農村社區衛生服務中心的輕、中度原發性高血壓患者，血壓水平為1級[140～159/90～99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和2級（160～179/100～109 mmHg）[1]，包括正在藥物治療但血壓仍在上述范圍。年齡45～75歲，具備1項或1項以上影響患者預后的心血管病危險因素：年齡＞65歲、目前吸煙者（＞10支/天）、超重/肥胖、血脂代謝異常、早發心血管病家族史。排除標準：繼發性高血壓、急性心腦血管事件（發作3月內）、不穩定性心絞痛、嚴重肝腎疾病、控制不穩定的2型糖尿病和惡性腫瘤等其他嚴重疾病。入選者自愿參加此研究，并簽署知情同意書。研究方案與知情同意書經阜外心血管病醫院倫理委員會批準通過。本研究共入選766例，24個月末共失訪56例，完成研究者710例。失訪人群與研究人群在年齡、身高、體重、血壓等特征上分布相似。

研究方法:所有患者停用降壓藥2周，然后隨機分成降壓0號（北京雙鶴藥業股份有限公司）組393例和復降片（常州制藥廠有限公司）組373例，治療時間為24個月，完成研究者降壓0號組374例，復降片組336例。起始劑量降壓0號為半片，1次/d，復降片1片，3次/d。隨機后第2周門診血壓≥140/90 mmHg者，降壓0號可改用1片，1次/d，復降片可改用2片，3次/d，此劑量為研究用藥的最大用藥劑量。隨機后第4周血壓仍未達標（≥140/90 mmHg）者，兩組可以加用1～2種除本組藥物外的一線藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑。 本研究共13次訪視，時間分別是隨機前2周、0周，隨機后2周，隨機后第1、2、3、6、9、12、15、18、21、24個月。隨訪的內容包括個人基本情況、家族史、身高、體重、腰圍、心率、血壓、生化檢查、治療情況、服藥情況、生活方式干預、經濟學評價等。在0周進行隨機化，符合入選和排除標準的受試者根據他們進入試驗的順序被依次給予隨機號。首先填寫隨機申請表，發給研究中心，由研究者用計算機程序產生隨機號。受試者以1：1的比例被隨機分配到降壓0號組和復降片組。藥物免費提供給患者。

觀察指標:（1）血壓測量：血壓測量由經過培訓的具有臨床經驗的醫務人員進行，患者測量前安靜休息≥5 min，采用臺式水銀血壓計測量坐位右上臂血壓，測量方法參照《中國高血壓防治指南》（2005年版）。相隔1～2 min重復測量，分別記錄2次的結果。2次結果收縮壓（SBP）或舒張壓（DBP）差值均≤4 mmHg，否則重測。每次訪視均用上述方法測量患者血壓。（2）心電圖監測：記錄受試者RR間期（心率）、PR間期、QRS時限、QT間期等參數。在入選日期3個月內的心電圖均可用。（3）體重、身高和腰圍測量：所有患者在治療前和治療6、12、24個月分別測量體重、身高和腰圍，測量均嚴格按照《心血管病流行病學調查方法手冊》[10]進行。（4）實驗室指標的檢測：測量指標包括電解質、血糖、血脂及肝、腎功能等。在治療前后不同訪視期采血，標本均由指定醫院檢測，并有質控標本參照。（5）精神狀態評價：采用Zung量表，由患者自測評分，共20道題，每題1～4分，總共80分，得分≥40分者提示有抑郁傾向。

評價指標: （1）兩種藥物的降壓效果和高血壓控制率：將高血壓患者按照血壓水平進行分級，SBP 140～159 mmHg，DBP 90～99 mmHg為1級；SBP 160～179 mmHg，DBP 100～109 mmHg為2級[11]。血壓分級取SBP和DBP的最高級，分析不同分級的血壓下降幅度。高血壓控制率：SBP＜140 mmHg和DBP＜90 mmHg的患者所占的比例。療效標準：顯效：DBP下降≥10 mmHg并降至正?；蛳陆怠?0 mmHg；有效：DBP下降雖未達到10 mmHg但降至正常或下降10～19 mmHg；無效：未達到上述水平者[12]。（2）藥物的不良反應事件：對患者不良反應進行統計，包括：頭暈、乏力、惡心、鼻塞、嗜睡、抑郁和消化道出血等。（3）服藥依從性：通過藥粒監測計算得出：實際用藥總量/應用藥總量×100%。

2 結果

患者基線臨床特征（表1）:降壓0號組較復降片組心率快,差異有統計學意義（P＜0.05），兩組年齡、身高、體重、腰圍和血壓差異無統計學意義（P＞0.05）。

心血管病危險因素的發生情況（表2）:高血壓患者合并的心血管病危險因素比例由高到低依次為超重或肥胖（85.3%）、血脂代謝異常（54.3%）、早發心血管病家族史（36.1%）、目前吸煙者（21.7%）和年齡＞65歲（17.6%）。心血管病危險因素在降壓0號組和復降片組的分布差異無統計學意義（P＞0.05）。

兩組患者SBP和DBP（表3）:用藥前，兩組SBP、DBP差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥1、6、12和24個月后，兩組患者SBP和DBP均較用藥前下降,差異有統計學意義（P＜0.05）。用藥后各時期兩組間SBP和DBP差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線臨床特征

表1 兩組患者基線臨床特征

注：與降壓0號組比較*P＜0.05

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表2 兩組高血壓患者心血管病危險因素分布（例[%]）

表3 兩組患者用藥前后收縮壓和舒張壓變化情況

表3 兩組患者用藥前后收縮壓和舒張壓變化情況

注：與用藥前比較*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

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高血壓患者用藥后血壓下降幅度（表4）: 降壓0號組和復降片組患者用藥后24個月時收縮壓下降幅度分別為（24.7±13.9） mmHg和（23.0±14.2）mmHg，舒張壓下降幅度分別為（13.2±8.8 ）mmHg和（11.9±9.5）mmHg，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。1級高血壓患者服用兩種藥物1、6、12和24個月后，兩組間SBP和DBP下降幅度差異無統計學意義（P＞0.05）。2級高血壓患者降壓0號組1、6、12和24個月后DBP下降幅度高于復降片組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者SBP下降幅度差異無統計學意義（P＞0.05）。

兩組患者高血壓控制率（表5）:兩組患者在用藥1、6、12、24個月后的血壓控制率差異無統計學意義（P＞0.05）。

兩種藥物有效率（表6，表7）:兩組患者在服用降壓0號和復降片1、6、12和24個月后顯效、有效和無效率差異無統計學意義（P＞0.05），在1、12和24個月的總有效率差異亦無統計學意義（P＞0.05），降壓0號組用藥6個月總有效率高于復降片組（P＜0.05）。1級和2級高血壓患者分別服用兩種藥物24個月后顯效、有效和無效率差異無統計學意義（P＞0.05）。2級高血壓患者降壓0號組24個月的總有效率高于復降片組，差異有統計學意義（P＜0.05），而1級高血壓患者服藥24個月總有效率差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組各級高血壓患者用藥后血壓下降幅度

表4 兩組各級高血壓患者用藥后血壓下降幅度

注：與降壓0號組比較*P＜0.05，余注見表3

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表5 兩組高血壓患者服用藥物后高血壓控制率[例(%)]

表6 降壓0號和復方降壓片24個月干預后有效率[例(%)]

表7 各級高血壓患者服用降壓0號和復方降壓片后24個月有效率[例(%)]

兩種藥物實驗室指標和心電圖的監測（表8）:兩組患者在服藥24個月后血清肌酐、空腹血糖均較基線增高；血鉀、天冬氨酸氨基轉移酶均較基線下降，差異均有統計學意義（P均＜0.05）；降壓0號組患者服藥24個月后肌酸激酶較基線下降，甘油三酯較基線升高，復降片組患者服藥后總膽固醇較基線下降，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。兩組治療前后鈉、氯、丙氨酶氨基轉移酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇差異無統計學意義（P均＞0.05）。兩組患者治療前后心電圖無明顯改變。

兩種藥物不良反應:降壓0號組出現淺表性胃炎和抑郁癥各1例。復降片組出現血壓控制不良2例，血脂代謝異常、肝硬化和短暫性腦缺血發作各1例，不良反應出現后即停藥。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（0.5% vs 1.34%，P＞0.05）。

兩組患者依從性（表9）:兩組患者在服藥后1個月和24個月，降壓0號組患者依從性高于復降片組（P＜0.05），兩組患者在服藥后6個月和12個月依從性差異無統計學意義（P＞0.05）。

降壓0號組與復降片組的失訪率分別為4.8%和9.9%，降壓0號組低于復降片組，差異有統計學意義（P＜0.05）。降壓0號組和復降片組自愿退出的人數分別為7例和24例。

表8 兩種藥物治療前后實驗室指標比較

表8 兩種藥物治療前后實驗室指標比較

注： Na+：鈉離子 K+：鉀離子 Cl-：氯離子 AST： 天冬氨酸氨基轉移酶 ALT： 丙氨酶氨基轉移酶 CK：肌酸激酶 Cr：血肌酐 UA：尿酸 TC：總膽固醇 HDL-C： 高密度脂蛋白膽固醇 TG：甘油三酯 FBG：空腹血糖。與同組服藥0月相比*P＜0.05

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表9 兩組患者在不同治療時期依從性

表9 兩組患者在不同治療時期依從性

注：與降壓0號組相比*P＜0.05

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3 討論

降壓0號與復降片是我國傳統固定復方降壓藥物，在臨床應用30余年，對治療輕、中度原發性高血壓患者效果顯著，可平穩降壓，無嚴重不良反應。降壓0號降壓成分包括小劑量利血平、利尿劑氫氯噻嗪、氨苯蝶啶和擴張血管藥硫酸雙肼屈嗪，而復降片則由更小劑量的利血平、氫氯噻嗪、硫酸雙肼屈嗪以及鹽酸異丙嗪組成，兩種藥物的組分和作用機制相似，不同之處在于前者是服用1次/d，而后者為3次/d。

研究表明，降壓0號和復降片均可降低SBP和DBP，下降幅度平均達（24.7±13.9/13.2±8.8）mmHg和（23.0±14.2/11.9±9.5）mmHg。此降壓作用在治療6個月時已經非常明顯，之后降壓作用一直持續。降壓0號降壓作用在各個時期都優于復降片，尤其對2級高血壓的患者，降壓0號的DBP下降幅度明顯高于復降片。此外，降壓0號的總有效率和控制率也高于復降片。由此可見，上述兩種復方制劑對于1、2級高血壓療效顯著，而降壓0號對于2級高血壓降壓效果尤其明顯。降壓0號與氨氯地平的比較試驗[8]也證實了降壓0號對中度高血壓患者的效果，在治療8周后降壓0號在DBP下降幅度和血壓控制率方面優于氨氯地平，總有效率91.3%。在與硝苯地平控釋片[13]治療輕中度高血壓的對比研究中，同樣提示總有效率高達93%。早期有研究[14,15]觀察了復降片的降壓效果，有效率在70%左右，低于本研究的84.5%。

2003年世界衛生組織/國際高血壓學會（WHO/ ISH）指南[11]指出，中樞性α-拮抗劑和外周腎上腺素阻斷劑作為廉價藥物在一定情況下可以用于降壓治療，但是由于缺乏長期研究結果，含有利血平的復方制劑的安全性一直備受關注。曾有研究[9]對降壓0號進行了長達1年的研究觀察，發現不良反應發生率為13.4%，并無低鉀血癥和抑郁傾向，無嚴重不良反應。而在與氨氯地平對比研究的24個月期間，降壓0號的不良反應為6.7%，也僅為頭痛、乏力[16]。在復降片的研究中[14，15]，提示不良反應多為乏力、嗜睡、頭暈，個別有反酸，無患者出現抑郁癥狀，血糖、血脂和血鉀等影響輕微。本研究顯示在長達24月的觀察中，降壓0號和復降片的不良反應率很低（分別為0.5%，1.34%）；降壓0號有胃炎和抑郁各1例，在復降片組血脂代謝異常、肝硬化、短暫性腦缺血發作各1例，而肝硬化、短暫性腦缺血發作也與研究用藥的關系不明確。兩組患者精神狀態的評分均有所下降（分別下降2.2分和1.9分），表明患者精神狀態有所改善。另外，研究前后兩組血肌酐水平有所升高，但絕對增幅不足10 μmol/L，相對水平未超過10%。從而說明兩種藥物的安全性較高。

高血壓藥物治療的依從性是影響血壓控制達標的重要因素。本研究還重點觀察兩種復方制劑治療高血壓的依從性，結果顯示降壓0號的依從性高于復降片。前者服用1次/d即可使大部分患者血壓得以控制，減少服藥次數，降低服藥遺忘幾率，尤其對于老年人，是依從性增加的主要原因。朱欣榮等[17]觀察了降壓0號治療原發性高血壓患者的依從性，結果顯示，依從性好的為155/200例，占77.5%，不依從的原因分別為癥狀好轉、認為多吃藥不好或自認為不需治療、經濟原因和忘記吃藥等；而對復降片治療高血壓依從性的觀察提示，服藥18個月后依從性好的比例為70.15%，不依從的原因為服藥后血壓正常、用藥后出現不良作用和經濟原因[18]。多數患者常因服藥頻次高導致其不能按時服藥和長期堅持，降壓0號在初期和24個月時的依從性好于對照組，也反映出服用1次/d的優勢。本研究中兩種藥物的依從性優于上述研究，可能與近幾年不斷強化醫務人員的教育，以及醫務人員長期對患者的健康宣教有關。如此高的依從性，在一定程度上弱化了由于服藥頻次不同可能帶來的負面效應，有利于所服用的藥物發揮最大功效，這也許是兩種研究用藥降壓效果接近的原因之一。

當前聯合治療已經成為控制血壓的主流，單片復方制劑因在組方上考慮到療效疊加、不良作用相互抵消，而且簡單、方便、依從性好，更是具有廣泛的應用前景，尤其是具有長效降壓作用的單片復方制劑更是指南的首選推薦。針對農村醫療衛生機構患者群體開展的研究提示，兩種研究藥物，降壓效果顯著，不良反應少、依從性高，特別適用于廣大低收入地區的高血壓患者。

復降片組自愿退出的人數高于降壓0號組，可能與本研究觀察時間較長，復降片每日服用頻次較高，且對參加一項藥物試驗的患者而言，復降片藥價低廉缺乏吸引力，導致部分患者不愿堅持服藥有關。

本研究通過隨機開放對照研究證實，兩種藥物降壓效果明顯，安全性高。降壓0號的降壓效果、不良反應和依從性優于復降片，尤其是對于2級血壓水平的高血壓患者。

社區復方制劑抗高血壓治療研究參加單位及主要研究人員：北京市密云縣醫院 馮利民，張衛東；北京市大興區榆垡鎮中心衛生院 勾維普，杜萬宏，張海燕；北京市房山區石樓鎮中心衛生院 栗克，隗永印，李偉；北京市順義區第三醫院 王繼東，馬春萍；北京市延慶縣社區衛生服務管理中心 耿麗萍，馬艷芬，賀玉清；北京市朝陽區金盞第二社區衛生服務中心 郭琪；北京市豐臺區南苑醫院 陳靜

社區復方制劑抗高血壓治療研究經費得到了北京雙鶴藥業股份有限公司的支持

[1] 《中國高血壓防治指南》修訂委員會. 中國高血壓防治指南（2005年修訂版）. 北京: 人民衛生出版社，2006. 3.

[2] 中華人民共和國衛生部. 中國居民營養與健康現狀. 中國心血管病研究雜志, 2004, 2: 919-922.

[3] 王文. 高血壓（1）我國高血壓流行趨勢與防治狀況. 中國循環雜志，2011，26: 407-409.

[4] 郭冀珍. 合理使用降壓藥. 中國循環雜志，2002，17: 93-95.

[5] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289: 2560-2572.

[6] Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the european society of hypertension （ESH）and of the european society of cardiology （ESC）. Hypertens, 2007, 25: 1105-1187.

[7] 《中國高血壓防治指南》修訂委員會. 中國高血壓防治指南（2010年修訂版）. 北京: 人民衛生出版社，2012. 19.

[8] 孫寧玲, 吳彥, 洪昭光. 北京降壓0號與氨氯地平治療原發性高血壓的臨床對比試驗. 中國臨床藥理學雜志, 2002, l8: 171-173.

[9] 吳彥, 孫寧玲, 洪昭光. 北京降壓0號治療輕中度原發性高血壓的長期療效觀察. 中華心血管病雜志, 2003, 31: 408-412.

[10] 周北凡, 吳錫桂. 心血管病流行病學調查方法手冊. 北京: 北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社, 1997. 64-66.

[11] Whitworth JA, World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization （WHO）/ International Society of Hypertension （ISH） statement on management of hypertension. J Hypertens, 2003, 21: 1983-1992.

[12] 陳灝珠主編. 實用內科學（下冊）. 第10版. 北京: 人民衛生出版社，1997. 1283-1295.

[13] 王麗慧. 北京降壓0號與拜新同治療高血壓病的效價比較. 中國社區醫師（醫學專業）, 2011, 13: 93-94.

[14] 李振華，王立華，張紀榮，等. 長期服用復方降壓片對輕、中度高血壓病降壓效果及血清糖、胰島素、尿酸、血脂的影響. 中國心血管病研究雜志, 2004, 2: 44-46.

[15] 陳一平，吳效山，邵學軍，等. 復方降壓片治療原發性高血壓82例療效觀察. 中國醫師雜志, 2002（增刊）: 313.

[16] 邱建國. 國產北京降壓0號長期療效和安全性觀察. 中國血液流變學雜志, 2005, 15: 411-412.

[17] 朱欣榮，陳軍，林中. 北京降壓0號治療社區原發性高血壓患者的依從性研究. 藥品評價, 2007, 4: 292-297.

[18] 吳利云. 復方降壓片治療高血壓依從性的觀察. 浙江臨床醫學, 2005, 7: 751.

Investigation of Antihypertensive Therapy by Compound Medication in Community Healthcare: A 2-year Intervention Analysis

WANG Xin, DUAN Xue-ying, WANG Zeng-wu, CHEN Zuo, WANG Xiao-mei, CHEN Wei-wei, ZHU Man-lu, WANG Wen On behalf of FIX-CATCH group.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To observe the long term effect, safety and compliance of antihypertensive compound (AC) and reserpine compound (RC) for treating the patients with mild to moderate essential hypertension (EH) in community health care management.Methods: A total of 766 patients with mild to moderate EH were enrolled from 7 rural communities of Beijing from 2008-10 to 2009-01. The patients were from (45-75) years of age and assigned into 2 groups: AC group, the patients took AC from (0.5-1.0) tablet/day, n=393 and RC group, the patients took RC from (1-2) tablets/time for 3 times/day, n=373; all patients were treated for 24 months. The general conditions were compared between 2 groups of patients.Results: There were 710 patients finished the following-up study. The reduction of blood pressure (BP) by ACand RC were (24.7 ± 13.9) mmHg /(13.2 ± 8.8) mmHg vs (23.0 ± 14.2) mmHg/(11.9 ± 9.5) mmHg respectively, the total effective rate was 89.0% vs 84.5%, and the occurrence rate of adverse events was 0.5% vs 1.34%, all P＞0.05. For patients with grade 2 hypertension, the reduction of diastolic BP in AC group was higher than RC group with 1, 6, 12 and 24 months treatment, P＜0.05. AC group had better medical compliance than RC group (99.2 ± 4.8) % vs (98.2 ± 6.5) % with 24 months medication, P＜0.05.Conclusion: The medical compliance and reduction of grade 2 EH of AC were higher than RC for 24 months treatment. There were no obvious adverse events for AC or RC treatment.

Hypertension; Antihypertensive compound; Reserpine compound; Safety; Compliance

2015-02-02）

（編輯:汪碧蓉）

100037 北京市,中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫院 心血管疾病國家重點實驗室（王馨,王增武, 陳祚, 陳偉偉, 朱曼璐, 王文）； 北京燕化醫院 營養科（段雪英）； 北京大清生物技術有限公司（王曉梅）

王馨 助理研究員 碩士 主要從事慢性心血管病疾病管理和心血管病流行病學研究 Email：wangxinfw@sina.com 通訊作者：王增武

Email：wangzengwu@foxmail.com

R54

A

1000-3614（ 2015 ）05-0449-06

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.05.010