冠狀動脈旁路移植術前不停用阿司匹林抗血小板治療有效性和安全性的Meta分析

李俊紅，艾克拜爾，木拉提，艾克熱木

冠狀動脈旁路移植術前不停用阿司匹林抗血小板治療有效性和安全性的Meta分析

李俊紅，艾克拜爾，木拉提，艾克熱木

目的：系統評價冠狀動脈旁路移植術（CABG）前不停用阿司匹林抗血小板治療的有效性和安全性。

方法：計算機檢索The Cochrane Library（2014第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，收集有關CABG前停用或不停用抗血小板治療的隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2014-07。由兩位評價者根據納入、排除標準獨立選擇文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。

結果：最終納入8個隨機對照研究，共計1 945例患者，Meta分析結果顯示：與CABG前停用阿司匹林組相比，不停用阿司匹林組術后出血引流量[平均差（MD）=235.97，P=0.01]、二次開胸止血發生率[比值比（OR）=2.4，P=0.0005]及新鮮冰凍血漿輸入量（MD=0.79，P＜0.0001）明顯增加；但在濃縮紅細胞輸入量（MD=0.66，P=0.05）、血小板輸入量（MD =0.99，P=0.25）、術后心肌梗死發生率（OR=1.03，P=0.90）及術后死亡率（OR=1.24，P=0.56）方面，兩組差異無統計學意義。

結論： CABG前不停用阿司匹林會增加術后出血量、新鮮冰凍血漿輸入量及二次開胸止血發生率。術前低劑量的阿司匹林可能有待于上述問題的解決。

冠狀動脈旁路移植術；阿司匹林；Meta分析；隨機對照試驗

Methods: The computer searching including Cochrane Library (Issue 2, 2014), PubMed, EMbase, CBM, CNKI, WanFang Data and VIP was conducted to collect the randomized controlled trial (RCT) for CABG without stopping pre-operative aspirin administration from the data base establishment until 2014-07. There were 2 reviewers identified the literatures independently according to inclusion, exclusion criteria, and extracted the information, evaluated the quality of assessment methods, then meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software.

Results: A total of 8 RCT studies including 1945 patients were enrolled. The meta analysis showed that compared with stopping pre-operative aspirin administration, the patients without stopping pre-operative aspirin had obviously increased postoperative bleeding drainage as MD=235.97, P=0.01, re-operation for bleeding as OR=2.4, P=0.0005 and fresh frozen plasma transfusion requirement as MD=0.79, P＜0.0001. While the packed red blood cell (PRBC) transfusion requirement as MD=0.66, P=0.05, platelet transfusion requirement as MD=0.99, P=0.25, the incidence rate of post-operative myocardial infarction as OR=1.03, P=0.90 and post-operative mortality (OR=1.24, P=0.56) were similar between two conditions.

Conclusion: CABG without stopping pre-operative aspirin administration may increase the post-operative bleeding,

transfusion and re-operation for bleeding; low dose aspirin administration before CABG needs further investigation to solve the above problems in clinical practice.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:547.)

阿司匹林通過環氧化酶而起到對血小板的抑制作用，可有效預防和治療冠心病。多中心、大樣本試驗證據表明阿司匹林可明顯減少非致死性心肌梗死及卒中的發生率，降低血管源性死亡的風險[1]。由于阿司匹林治療潛在的增加了圍術期出血并發癥的風險，2005年美國胸外科協會和2004年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南分別推薦擇期冠狀動脈旁路移植術（CABG）前3～5 天和7～10 天停用阿司匹林，以減少術后出血的潛在風險[2,3]。然而，對于長期服用阿司匹林治療的患者突然停藥引發的血栓反彈現象，將明顯增加術前主要心血管事件發生率[4,5]。2011年， ACC/AHA指南建議，CABG術前可以合理應用阿司匹林，每日100～325 mg[6]。CABG前是否停用阿司匹林抗血小板治療一直存在爭議，一些研究表明接受CABG的患者術前不停用阿司匹林抗血小板治療，潛在的增加了術中或術后出血量、輸血量和因出血再次手術的風險[7,8]；另一些研究則表明低劑量的阿司匹林不會增加出血風險，并能提高移植橋血管通暢率和患者生存率[9～12]。本研究旨在采用系統評價方法比較CABG術前不停用阿司匹林抗血小板治療的有效性和安全性，以期為進一步的研究和臨床決策提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型：隨機對照研究，無論是否采用盲法或分配隱藏。文種限中、英文。

研究對象：接受CABG前停用或不停用阿司匹林治療的患者。

干預措施：CABG術前不停用阿司匹林組，對照組：CABG術前停用阿司匹林或口服安慰劑。

結局指標：術后出血引流量、二次開胸止血發生率、濃縮紅細胞輸入量、新鮮冰凍血漿輸入量、血小板輸入量、術后心肌梗死發生率、術后死亡率。

排除標準：數據資料不完善的文獻；同一個機構的兩個研究報道了相似的隨訪區間及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library（2014第2期）、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP，收集有關接受CABG前不停用阿司匹林治療的隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2014-07，共納入8個隨機對照研究共1 954例患者。同時手工檢索已發表的資料和會議論文，并追溯納入文獻的參考文獻。

采用主題詞、關鍵詞進行檢索。英文檢索詞包括Coronary artery bypass grafting、CABG、Coronary heart diseases、CHD、Aspirin、ASA、Random、RCTs、Meta-analysis，中文檢索詞包括冠狀動脈旁路移植術、冠心病、阿司匹林、隨機對照試驗、Meta分析。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。制定數據提取表并提取資料。然后對納入研究進行質量評價，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[13]推薦的隨機對照研究的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。

1.4 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2 軟件進行Meta分析。首先通過χ2檢驗對納入研究進行的異質性檢驗，若 P＞0.1，I2＜50%，說明各研究結果間存在異質性的可能性小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型進行Meta分析，若異質性過大并不能判斷其來源則放棄 Meta 分析改行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻2 657篇，經逐層篩選后，最終納入8個隨機對照研究[14-21]，共1 954例患者。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

術后出血引流量：共6個隨機對照研究（n=1 068）比較了術后出血引流量[14-17,19,20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，CABG術前不停用阿司匹林組的術后出血引流量多于對照組，對照組優于CABG術前不停用阿司匹林組[平均差（MD）=235.97，95%可信區間（CI）：54.74～417.19，P=0.01]，其差異有統計學意義。

根據各研究術前服用阿司匹林劑量不同（阿司匹林＜325 mg/d、阿司匹林≥325 mg/d）行亞組分析（表3）：3個隨機對照研究（n=226）報告了CABG術前服用阿司匹林＜325 mg/d的術后出血引流量[5,19,20]，結果顯示兩組差異無統計學意義[MD=101.00，95% CI：-122.92～324.91，P=0.38]；3個隨機對照研究（n=836）報告了CABG術前服用阿司匹林≥325 mg/d的術后出血引流量[14,16,17]，結果顯示對照組優于CABG術前不停用阿司匹林組（MD=320.64，95% CI：219.32～421.96，P＜0.00006）。

二次開胸止血發生率（表4）：共6個隨機對照研究（n=1 801）比較了二次開胸止血發生率[14,16-19,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，CABG術前停用阿司匹林組的二次開胸止血發生率顯著多于對照組[比值比（OR）=2.4，95% CI：1.47～3.93，P=0.0005]。

濃縮紅細胞輸入量：共4個隨機對照研究（n=1 008）比較了濃縮紅細胞輸入量[16,17,19,20]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組濃縮紅細胞輸入量無明顯差異［MD=0.66，95%CI：0.00～1.31，P=0.05）。

新鮮冰凍血漿輸入量（表5）：共3個隨機對照研究（n=908）比較了新鮮冰凍血漿輸入量[16,17,19]。固定效應模型Meta分析結果顯示，CABG術前停用阿司匹林組新鮮冰凍血漿輸入量顯著多于對照組（MD=0.79，95%CI：0.42～1.15，P＜0.0001）。

表3 兩組術后出血引流量比較的Meta分析

血小板輸入量：共3個隨機對照研究（n=908）比較了血小板輸入量[16,17,19]。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組血小板輸入量無明顯差異（MD=0.99，95%CI：-0.63～2.43，P=0.25）。

術后心肌梗死發生率：共5個隨機對照研究（n=1 791）研究比較了術后心肌梗死發生率[16-19,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后心肌梗死發生率無明顯差異（OR=1.03，95%CI：0.65～1.64，P=0.90）。

術后死亡率：共3個隨機對照研究（n=1 657）比較了術后死亡率[17,19,21]。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組術后死亡率無差異（OR=1.24，95%CI：0.60～2.59，P=0.56）。

3 討論

CABG手術過程中橋血管的內皮損傷和體外循環技術的應用增加了血栓事件的發生率，CABG術后1個月內大隱靜脈橋閉塞率為3%～12%，術后9%的死亡率與其相關[22,23]。術后早期服用阿司匹林已被證實可預防橋血管的閉塞，降低缺血事件的發生率及術后死亡率[24]，ACC/AHA推薦CABG術后6 h內服用阿司匹林 150～325 mg[25]。阿司匹林作為冠心病的一級預防用藥，潛在的增加了CABG圍術期出血風險，然而，對于長期服用阿司匹林治療的患者突然停藥可能會誘導血栓前狀態，從而增加了術前主要心血管事件發生率[4,5]，CABG術前不停用阿司匹林的益處是否能超過其圍術期引起的過多出血風險尚存爭議，本研究旨在采用系統評價方法比較CABG術前不停用阿司匹林抗血小板治療的有效性和安全性，以期為進一步的研究和臨床決策提供循證醫學證據。

表4 兩組術后二次開胸止血發生率比較的Meta分析

表5 兩組術后新鮮冰凍血漿輸入量比較的Meta分析

以下因素可能影響到術前不停用阿司匹林組出血及輸血療效的評價： （1）阿司匹林抵抗是CABG缺血不良事件的高危因素[26]，相反，阿司匹林過度反應可明顯增加出血風險[27]。（2） 術中用血量與每個中心的血液制品儲備量和遵循的輸血指證有一定關系[28]。（3）圍手術期使用抗纖溶藥物等血液保護策略可明顯減少心臟術后出血量，還可能降低或消除術前服用阿司匹林的出血風險，從而影響了對術前阿司匹林安全性和療效的評估，Bidstrup等[29]和Pleym等[30]研究結果分別顯示抑肽酶和氨甲環酸均可明顯減少圍術期的出血量， Bybee等[11]納入了一項1 636例患者的隊列研究實驗，結局指標中最顯著的差異是阿司匹林組心肌梗死發生率明顯增加，考慮所有患者均接受氨甲環酸抗抗纖溶藥物治療有關。但是，馬海平等[31]進行的一項薈萃分析納入了11項研究725例患者，分析結果顯示抗血小板治療的CABG患者圍手術期合理應用抗纖溶藥物治療并不增加血栓事件的發生率。本系統評價中納入研究的隨訪結果顯示術后心肌梗死發生率差異無統計學意義。

Sun等[7]和Gulbins等[10]研究結果均顯示術前阿司匹林小于325 mg/d不會增加圍術期出血風險，Karwande等[15]和武恒朝等[20]研究結果顯示術前分別給予阿司匹林80 mg/d及阿司匹林100 mg/d，與對照組相比沒有增加術后出血量。但是，Ferraris等[16]和Sethi等[17]研究術前均給予阿司匹林325 mg/d，術后出血量明顯增加，CABG術前低劑量的阿司匹林的安全性有待于高質量研究的進一步驗證。

該Meta分析的局限性在于納入研究的年限跨度較大，抗纖溶藥物的使用情況不清楚，分配隱匿不清楚，部分納入研究無盲法設計，因此可能產生選擇、實施和結果偏倚，影響結果的論證強度。

綜上所述，CABG前不停用阿司匹林增加了術后出血量、新鮮冰凍血漿輸入量及二次開胸止血發生率，術前低劑量的阿司匹林可能有待于上述問題的解決，受納入研究質量和數量所限，上述結論仍需開展更多高質量的隨機對照研究加以驗證。

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Efficacy and Safety of Coronary Artery Bypass Grafting Without Stopping Pre-operative Aspirin Administration: A Meta Analysis

LI Jun-hong, AIKEBAIER, MULATI, AIKEREMU.
Department of Cardiac Surgery Division One, First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi (830054), Xinjiang, China

Objective: To systemically evaluate the efficacy and safety of coronary artery bypass grafting (CABG) without stopping pre-operative aspirin administration for anti-platelet therapy in relevant patients.

Coronary artery bypass grafting; Aspirin; Meta-analysis; Randomized controlled trial

2014-08-28）

（編輯：許 菁）

830054 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院 心臟外科一科

李俊紅 主治醫師 碩士 以缺血性心臟病外科治療為主要研究方向 Email: ljh2011@sina.cn 通訊作者：木拉提

Email: muratvkili@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0547-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.009