阿托伐他汀通過(guò)促進(jìn)熱休克蛋白90表達(dá)減少急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎病的發(fā)生率

郭曉華，李俊萍，張昕

阿托伐他汀通過(guò)促進(jìn)熱休克蛋白90表達(dá)減少急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后對(duì)比劑腎病的發(fā)生率

郭曉華，李俊萍，張昕

目的：探討高劑量阿托伐他汀通過(guò)促進(jìn)熱休克蛋白90（HSP90）表達(dá)，減少急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后患者對(duì)比劑腎病的發(fā)生及可能的機(jī)制。

方法：入選158例急性ST段抬高型心肌梗死行急診PCI的患者，隨機(jī)分為高劑量組（80例，術(shù)前給予阿托伐他汀40 mg）和對(duì)照組（78例，術(shù)前給予安慰劑），比較阿托伐他汀治療后兩組患者血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率，對(duì)比劑腎病發(fā)病率，尿a1微球蛋白、血漿丙二醛、超氧化物歧化酶、一氧化氮、HSP90及其mRNA表達(dá)量的變化。

結(jié)果：與對(duì)照組比較，高劑量組術(shù)后血清肌酐[（68.92±8.80）μmol/L vs （77.25±13.36） μmol/L]、血漿丙二醛[（ 3.88±0.53） nmol/L vs （4.08±0.52） nmol/L]、尿α1微球蛋白水平[（1.38±0.36） mg/dl vs （1.89±1.13 ）mg/dl]均降低；血清肌酐清除率[（89.71±9.85） ml/min vs （ 77.28±13.78） ml/min]、血漿超氧化物歧化酶[（129.52±30.63） U/ml vs（117.66±27.98） U/ml]、一氧化氮水平[（66.23±29.26） μmol/gprot vs （55.12±27.43） μmol/gprot]均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；高劑量組術(shù)后血漿HSP90的濃度[（1259.83±121.17） pg/ml vs （1195.0±127.65） pg/ml]和血漿HSP90的mRNA相對(duì)表達(dá)量（0.466±0.158 vs 0.224±0.278 ）均較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高劑量組對(duì)比劑腎病發(fā)生率（2.5%）低于對(duì)照組（10.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論： 急診PCI術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療可減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生；阿托伐他汀可能通過(guò)促進(jìn)HSP90表達(dá)，增加一氧化氮產(chǎn)生，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)腎功能，減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；阿托伐他汀；對(duì)比劑腎病；熱休克蛋白90；一氧化氮

Methods: A total of 158 STEMI patients with emergent PCI in our hospital were studied. The patients were randomly divided into 2 groups: High dose atorvastatin group, the patients received pre-operative atorvastatin 40 mg, n=80 and Control group, the patients received pre-operative placebo, n=78. The serum creatinin (Scr), creatinine clearance rate (Ccr), blood urea nitrogen (BUN), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), nitrogen monoxide (NO), HSP90 mRNA expression and protein concentration and urine α1-microglobulin were examined in all patients and the incidence rates of CIN were compared between 2 groups.

Results: Compared with Control group, High dose atorvastatin group had drcreased Scr (68.92 ± 8.80) μmol/L vs (77.25 ± 13.36) μmol/L, MDA (3.88 ± 0.53) nmol/L vs (4.08 ± 0.52) nmol/L and urine α1-micrglobulin (1.38 ± 0.36) mg/dl vs

(1.89 ± 1.13 ) mg/dl; increased Ccr (89.71 ± 9.85) ml/min vs (77.28 ± 13.78) ml/ min, SOD (129.52 ± 30.63) U/ml vs (117.66 ± 27.98) U/ml, NO (66.23 ± 29.26) μmol·gprot vs (55.12±27.43) μmol·gprot, all P＜0.05. Compared with Control group, High dose atorvastatin group presented higher post-operative HSP90 mRNA expression (0.466 ± 0.158) vs (0.224 ± 0.278 ) and protein concentration (1259.83 ± 121.17) pg/ml vs (1195.0 ± 127.65) pg/ml, all P＜0.05. The incidence rate of CIN was lower in High dose atorvastatin group (2.5%) than Control group (10.3%), P＜0.05.

Conclusion: A high dose atorvastatin administration before emergent PCI may decrease CIN occurrence rate. Atorvastatin may promote HSP90 expression, increase NO produciton, then improve the vascular endothelial function and anti-oxidative ability to protect the renal function in STEMI patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:845.)

近年來(lái)隨著介入診療手術(shù)的開(kāi)展，對(duì)比劑應(yīng)用日益增多，對(duì)比劑腎病的發(fā)生呈上升趨勢(shì)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后引發(fā)的對(duì)比劑腎病發(fā)病率高達(dá)19%[1]，對(duì)比劑腎病惡化臨床癥狀，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者住院期間心血管病的死亡率[2，3]，因此探索對(duì)比劑腎病發(fā)病機(jī)制和治療策略具有重要臨床意義。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)對(duì)比劑腎損傷有保護(hù)作用，可減少PCI后對(duì)比劑腎病的發(fā)生。本研究通過(guò)觀察高劑量阿托伐他汀治療對(duì)對(duì)比劑腎病患者促進(jìn)熱休克蛋白90（HSP90）表達(dá)與一氧化氮（NO）合成的影響，探討急診PCI術(shù)后患者對(duì)比劑腎病發(fā)生的可能機(jī)制。

1 資料與方法

研究對(duì)象：選擇2011-01至2013-12，我院行急診PCI術(shù)患者158例，其中男性90例，女性68例，平均年齡為（57.13±8.76）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物，兩周內(nèi)靜脈曾使用過(guò)造影劑患者；（2）重度心力衰竭患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）慢性肝、腎功能異常患者；（5）碘制劑過(guò)敏者；（6）凝血功能障礙者；（7）感染性疾病或免疫性疾病患者。

分組：根據(jù)術(shù)前是否使用阿托伐他汀，隨機(jī)分為高劑量組80例及對(duì)照組78例。高劑量組:入院后立即給予阿托伐他汀鈣（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，美國(guó)）40 mg口服,術(shù)后改為睡前服用20 mg/d；對(duì)照組:術(shù)前給予安慰劑，術(shù)后、睡前服用20 mg/d。

方法：兩組患者入院后立即嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，并給予水化、抗凝、抗心絞痛，控制血壓、血糖等治療。急查心肌酶、肌鈣蛋白T、肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血功能等術(shù)前急診的常規(guī)檢查。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)，所用對(duì)比劑均為低滲非離子型對(duì)比劑碘海醇（ 商品名:歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，中國(guó)）， 滲透濃度約為800 mOsm/kg；記錄患者造影劑使用劑量。

觀察指標(biāo)及試驗(yàn)方法：兩組患者于術(shù)后第2天抽取靜脈血測(cè)定血肌酐、尿素氮及肌酐清除率；留尿標(biāo)本檢測(cè)尿α1微球蛋白；酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血漿丙二醛、超氧化物歧化酶、HSP90濃度；硝酸還原酶法檢測(cè)血漿NO濃度；逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)患者術(shù)后血漿HSP90的mRNA表達(dá)，血漿HSP90的mRNA與內(nèi)參比值表示血漿HSP90的mRNA相對(duì)含量。

對(duì)比劑腎病：定義為在使用對(duì)比劑后的72 h內(nèi)，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl（44.2 mol/L）或比基礎(chǔ)值升高25%,并排除其他影響因素[4]。

2 結(jié)果

兩組患者術(shù)前一般臨床特征的比較： 表1可見(jiàn)兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、高血壓、糖尿病、血脂、空腹血糖、肌鈣蛋白T、血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、對(duì)比劑劑量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

表1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

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兩組患者術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較（表2）：與對(duì)照組比較，高劑量組術(shù)后血清肌酐、血漿丙二醛、尿α1微球蛋白水平降低，血清肌酐清除率、血漿超氧化物歧化酶、NO水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。高劑量組術(shù)后血漿HSP90濃度和血漿HSP90的mRNA相對(duì)表達(dá)量均較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表2 兩組患者術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

表2 兩組患者術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

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兩組患者術(shù)后對(duì)比劑腎病發(fā)病率的比較：158例急診PCI患者中共10例發(fā)生對(duì)比劑腎病（6.32%），其中高劑量組2例（2.5%）；對(duì)照組8例（10.3%）；高劑量組對(duì)比劑腎病發(fā)病率低于對(duì)照組 （χ2=4.088, P=0.04）。發(fā)生對(duì)比劑腎病患者與未發(fā)生對(duì)比劑腎病患者對(duì)比劑用量比較[（160.0 0±28.91）ml vs（142.95±35.91）ml, P=0.11）]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

隨著介入診療技術(shù)的飛快發(fā)展，對(duì)比劑腎病已成為醫(yī)院獲得性急性腎功能衰竭的第三位病因[5]。對(duì)比劑腎病尚無(wú)肯定有效的治療方法，因此，預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生尤為重要，其中水化是目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效的預(yù)防措施[6]。他汀類(lèi)藥物除了強(qiáng)效的降脂作用，由于其獨(dú)特的抗炎、抗氧化應(yīng)激、增加內(nèi)皮源性一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)、改善內(nèi)皮功能等作用，是目前研究的主要熱點(diǎn)。

近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前他汀類(lèi)藥物治療對(duì)預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生可能有一定的作用。ARMYDA一項(xiàng)對(duì)比劑腎病研究入選了241例從未服用過(guò)他汀類(lèi)藥物的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，入院后48 h內(nèi)行PCI術(shù)。隨機(jī)分為術(shù)前2次的負(fù)荷劑量組（PCI術(shù)前12 h 口服80 mg，PCI術(shù)前40 mg阿托伐他汀）和安慰劑組，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，負(fù)荷劑量組對(duì)比劑腎病的發(fā)生率顯著降低（5.0% vs 13.2%）,多因素分析顯示，術(shù)前短期強(qiáng)化阿托伐他汀治療與降低對(duì)比劑腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[比值比（OR）0.34,95%可信區(qū)間（CI） 0.12～0.97][7]。Zhou等[8]的薈萃分析顯示他汀類(lèi)藥物有助于對(duì)比劑腎病的預(yù)防。本研究顯示對(duì)比劑腎病的發(fā)生率為6.32%，低于楊清等[9]報(bào)道的12.5%，高劑量組術(shù)后第2天血肌酐、尿α1微球蛋白及對(duì)比劑腎病發(fā)病率均低于對(duì)照組，肌酐清除率高于對(duì)照組（P＜0.05）。已有研究表明，尿α1微球蛋白是反映腎小管損傷的敏感指標(biāo)，在腎功能損害早期即發(fā)生異常。本研究結(jié)果表明高劑量的阿托伐他汀治療能減輕對(duì)比劑對(duì)腎小管功能的損傷，表現(xiàn)為尿α1微球蛋白含量減少，對(duì)比劑腎病的發(fā)生率降低。

目前對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為對(duì)比劑腎病的發(fā)生是對(duì)比劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、對(duì)比劑對(duì)腎小管的直接毒性、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及滲透壓和粘度效應(yīng)多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)比劑對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)影響呈雙向表現(xiàn)，首先血管擴(kuò)張（數(shù)秒鐘），繼而血管收縮（數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)），致使縮血管物質(zhì)和舒血管物質(zhì)比例失調(diào)，加上進(jìn)入腎小管的對(duì)比劑粘稠，造成腎血流緩慢，供氧減少，造成局部組織缺血缺氧。NO是體內(nèi)關(guān)鍵性舒血管因子，調(diào)節(jié)血管緊張度。eNOS可催化調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生，研究表明HSP90在調(diào)節(jié)eNOS功能方面起著重要的作用，HSP90是eNOS的分子伴侶，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞中eNOS與小窩蛋白-1結(jié)合處于失活態(tài)，與HSP90結(jié)合處于激活狀態(tài)，eNOS活性提高，增加NO的合成[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)高劑量阿托伐他汀組術(shù)后血漿HSP90的濃度、血漿HSP90的mRNA相對(duì)表達(dá)量、

血漿NO濃度、超氧化物歧化酶水平均高于對(duì)照組（均P＜0.05），血漿丙二醛水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。根據(jù)此研究結(jié)果推測(cè)阿托伐他汀可能通過(guò)促進(jìn)休克蛋白HSP90表達(dá)，從而使HSP90與eNOS結(jié)合增加，增加NO的合成釋放，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減緩腎臟血管的收縮，從而減少腎臟局部缺血以保護(hù)腎功能；阿托伐他汀還可能通過(guò)抑制腎臟脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、氧自由基損傷來(lái)減輕對(duì)比劑對(duì)腎臟的損傷以保護(hù)腎臟功能。

總之，對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在水化治療的基礎(chǔ)上，急診PCI術(shù)前給予大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療可以減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)促進(jìn)HSP90的表達(dá)增加NO的合成，改善血管內(nèi)皮功能以及抗氧化應(yīng)激等作用來(lái)保護(hù)腎臟功能，從而減少對(duì)比劑腎病發(fā)生及發(fā)展。由于本實(shí)驗(yàn)樣本量少，可能存在混雜因素，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性還需增大樣本，控制混雜因素等進(jìn)一步證實(shí)。

[1] Marenzi G, Lauri G, Assanelli E , et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infaction. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 1780-1785.

[2] Senco T, Molohiro M, Kamihata H, et al. Contrast induced nephropathy in patients undergoing emergency coronary intervention for acute coronary syndrome. Am J Cardiol , 2010, 105: 624-628.

[3] 豆亞靜, 陳暉, 嚴(yán)松彪. 對(duì)比劑腎病的研究進(jìn)展. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）, 2012, 6: 1816-1818.

[4] Thomsen HS, European Societyof of Urogential Radiology. European Societyof of Urogential Radiology. Guidelines on contrast media application .Curr Opin Urol, 2007, 17: 70-76.

[5] Omer T. Risk Markers for Contrast-Induced Nephropathy . Am J Med Sci , 2007, 334: 283-290.

[6] 李為民, 薛競(jìng)宜 .對(duì)比劑腎病的研究進(jìn)展.中國(guó)循環(huán)雜志, 2010, 25: 325-326.

[7] Patti GR, Icottini E, Nusca A, et al. Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes percutaneous coronary intervebtion from the ARMYDA-contrast induced nephropathy trial. Am J Cardiol, 2011, 108: 1-7.

[8] Zhou Y, Yun WJ, Zhu N, et al. Hort-term, high-dose statins in the prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis . Clin Nephrol, 2011, 76: 475-483.

[9] 楊清, 劉曉麗, 聶斌, 等.中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在冠心病合并腎功能不全患者對(duì)比劑腎病的早期診斷價(jià)值.中國(guó)循環(huán)雜志, 2011, 26: 347-350.

[10] Rundback JH, Nahl D, Yoo V. Contrasst-induced nephropathy . J Vasc Surg, 2011, 54: 575-579.

[11] Pockley AG. Heat shock proteins, inflammation, and cardiovascular disease. Circulation, 2002, 105: 1012-1017.

Atorvastatin Reducing Contrast-induced Nephropathy Rate in Patietns With Emergent Percutaneous Coronary Intervention via Improving Heat Shock Protein-90 Expression

GUO Xiao-hua, LI Jun-ping , ZHANG Xin.
Department of Cardiology, First Hospital Affiliated to Baotou Medical College, Baotou (014010), Inner Mongolia, China

Objective: To explore the high dose atorvastatin reducing contrast induced nephropathy (CIN) rate in patiens with emergent percutaneous coronary intervention (PCI) via improveing heat shock protein-90 (HSP90) expression with its possible mechanism.

Percutaneous coronary intervention; Atorvastatin; Contrast-induced nephropathy; Heat shock protein 90; Nitrogen monoxide

2015-01-19）

（編輯：梅 平）

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2011MS1130）

014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

郭曉華 主任醫(yī)師 碩士 碩士研究生導(dǎo)師 主要從事冠心病介入診療及相關(guān)研究 Email:2037252291@qq.com 通訊作者：郭曉華

R541

A

1000-3614（2015）09-0845-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.06