血漿非對(duì)稱性二甲基精氨酸水平與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和狹窄的相關(guān)性

王亮，張抒揚(yáng)，劉震宇，陳連鳳，王洪允

血漿非對(duì)稱性二甲基精氨酸水平與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和狹窄的相關(guān)性

王亮，張抒揚(yáng)，劉震宇，陳連鳳，王洪允

目的：探討血漿非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）水平與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和狹窄的相關(guān)性。

方法：選擇我院行冠狀動(dòng)脈造影的患者72例，其中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張患者24例（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組），冠狀動(dòng)脈狹窄患者24例（冠狀動(dòng)脈狹窄組），冠狀動(dòng)脈正常者24例（冠狀動(dòng)脈正常組）。以高效液相色譜聯(lián)合串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿ADMA、對(duì)稱性二甲基精氨酸（SDMA）、精氨酸等指標(biāo)水平。應(yīng)用Logistic回歸分析ADMA水平與冠心病的相關(guān)性。

結(jié)果：ADMA水平冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組[（0.437±0.098）μmol/L]及冠狀動(dòng)脈狹窄組[（0.456±0.088）μmol/L]均顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組[（0.381±0.057）μmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。精氨酸/ADMA水平冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組（208.54±61.52）及冠狀動(dòng)脈狹窄組（220.00±104.82）均顯著低于冠狀動(dòng)脈正常組（254.26±76.22），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，調(diào)整年齡、性別、吸煙史、冠心病家族史、低密度脂蛋白膽固醇后，ADMA水平與冠心病仍顯著相關(guān)（偏回歸系數(shù)9.469，P=0.011）。

結(jié)論：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈狹窄患者的ADMA水平均高于冠狀動(dòng)脈正常人群，而在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈狹窄患者之間沒(méi)有顯著性差異。ADMA水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；冠心病；非對(duì)稱性二甲基精氨酸

Methods: A total of 72 patients received coronary angiography (CAG) in our hospital were studied and the patients were divided into 3 groups: Coronary ectasia group, Coronary stenosis group and Normal coronary group. n=24 in each group. Plasma levels of ADMA, symmetric dimethylarginine (SDMA) and L-arginine (Arg) were measured by HPLC-MS/MS methods. The relationship between ADMA and CAD was examined by Logistic regression analysis.

Results: Plasma level of ADMA in Coronary ectasia group (0.437 ± 0.098) μmol/L and Coronary stenosis group (0.456 ± 0.088) μmol/L were higher than that in Normal coronary group (0.381 ± 0.057) μmol/L, P＜0.05. The ratio of Arg/ADMA in Coronary ectasia group (208.54 ± 61.52) and Coronary stenosis group (220.00 ± 104.82) were lower than that in Normal coronary group (254.26 ± 76.22), P＜0.05. Logistic regression analysis presented that with adjusted age, gender, smoking, family history of CAD and LDL-C level, and plasma ADMA was still related with CAD (Partial regression coefficient 9.469, P=0.011).

Conclusion: Plasma levels of ADMA were higher in patients with coronary artery ectasia/stenosis than those with normal coronary artery; while ADMA levels were similar between the patients with coronary ectasia and stenosis. Plasma ADMA level

was the independent risk factor of CAD.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:833.)

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張是一種非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，其病變管腔直徑為鄰近正常冠狀動(dòng)脈節(jié)段的1.5倍或1.5倍以上[1]，是一種少見(jiàn)的冠狀動(dòng)脈異常性疾病，發(fā)病率為1%～5%[2]。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的臨床表現(xiàn)多樣，常與冠心病的臨床表現(xiàn)類似，因此通常被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一種變異類型[3]。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制可能與內(nèi)皮功能失調(diào)或炎癥因子的相互作用相關(guān)[4-6]。

研究表明，精氨酸/一氧化氮通路是血管內(nèi)皮功能的重要調(diào)節(jié)機(jī)制[7，8]，精氨酸在一氧化氮合酶催化下轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和一氧化氮，而一氧化氮是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的重要保護(hù)因子。非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）是一氧化氮合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可導(dǎo)致一氧化氮生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂[9，10]，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而對(duì)稱性二甲基精氨酸（SDMA）對(duì)一氧化氮合酶無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用[11]。本研究擬測(cè)定冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈狹窄及冠狀動(dòng)脈正常人群的ADMA、SDMA、精氨酸等指標(biāo)的水平及比較其在各人群之間的差異。

1 資料與方法

研究對(duì)象：入選2005-01至2011-12于我院行冠狀動(dòng)脈造影的患者72例，其中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張患者24例（冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組），冠狀動(dòng)脈狹窄的患者24例（冠狀動(dòng)脈狹窄組），冠狀動(dòng)脈正常者24例（冠狀動(dòng)脈正常組）。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組入選條件：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為非阻塞性病變的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張后管徑超過(guò)臨近正常段的1.5倍及以上，同時(shí)排除心肌炎、心包炎、主動(dòng)脈瘤、肥厚性心肌病等。冠狀動(dòng)脈狹窄組入選條件：冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示1支或以上冠狀動(dòng)脈主支直徑狹窄≥50%。冠狀動(dòng)脈正常組入選條件：冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈狹窄（＜30%）或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的患者。入選患者均簽署知情同意書(shū)。

研究方法：一般臨床資料的獲取：患者入選后詳細(xì)詢問(wèn)病史，獲取年齡、性別、既往史、吸煙史、冠心病家族史、體重、身高、血壓、血脂水平、高敏C反應(yīng)蛋白等。樣本檢測(cè)：所有患者在冠狀動(dòng)脈造影前采血，用乙二胺四乙酸抗凝并離心，分離血漿并分裝保存于- 80℃冰箱。以高效液相色譜聯(lián)合串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿ADMA、SDMA、精氨酸等指標(biāo)濃度。

2 結(jié)果

三組人群的一般臨床資料比較（表1）：三組人群間的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組和冠狀動(dòng)脈狹窄組的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組（P均＜0.05）。高脂血癥史、吸煙史及冠心病家族史發(fā)生率，冠狀動(dòng)脈狹窄組均顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組（P均＜0.05）。三組在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、體重指數(shù)、平均動(dòng)脈壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

三組人群的血漿ADMA等指標(biāo)比較（表2）：三組間的ADMA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組（0.437±0.098）μmol/L，冠狀動(dòng)脈狹窄組（0.456±0.088）μmol/L，冠狀動(dòng)脈正常組（0.381±0.057）μmol/L，P＜0.05，其中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組的ADMA水平顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組（P＜0.05），而冠狀動(dòng)脈狹窄組的ADMA水平亦顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組（P＜0.01）。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組和冠狀動(dòng)脈狹窄組的精氨酸/ADMA水平均顯著低于冠狀動(dòng)脈正常

組[冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組（208.54±61.52），冠狀動(dòng)脈狹窄組（220.00±104.82），冠狀動(dòng)脈正常組（254.26±76.22），P＜0.05]。三組間的SDMA、精氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、總精氨酸生物利用度水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

血漿ADMA水平與冠心病相關(guān)性分析（表3）：考慮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張目前被認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一種變異類型，將冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組與冠狀動(dòng)脈狹窄組合并為冠心病組。冠心病組與冠狀動(dòng)脈正常組兩組人群，行Logistic回歸分析性別、年齡、吸煙史、冠心病家族史、低密度脂蛋白膽固醇、ADMA因素與冠心病的關(guān)系。Logistic回歸分析顯示，ADMA水平與冠心病顯著相關(guān)（偏回歸系數(shù)9.469，P=0.011）。

表1 三組間一般臨床資料比較

表1 三組間一般臨床資料比較

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa。與冠狀動(dòng)脈正常組比較*P＜0.05；三組間比較△P＜0.05

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表2 三組間血漿ADMA等指標(biāo)比較

表2 三組間血漿ADMA等指標(biāo)比較

注：ADMA：非對(duì)稱性二甲基精氨酸；SDMA：對(duì)稱性二甲基精氨酸。▲總精氨酸生物利用度=精氨酸/（瓜氨酸+鳥(niǎo)氨酸）[12]。與冠狀動(dòng)脈正常組比較*P＜0.05**P＜0.01；三組間比較△P＜0.05

?

表3 ADMA水平與冠心病的Logistic回歸分析

3 討論

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組與冠狀動(dòng)脈狹窄組的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組，而冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組與冠狀動(dòng)脈狹窄組之間在年齡、性別、冠心病各危險(xiǎn)因素及血脂水平等相關(guān)生化指標(biāo)方面無(wú)顯著差異。可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張患者具有與冠心病患者相似的臨床特征，支持冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一種變異類型。

研究表明，精氨酸/一氧化氮通路是血管內(nèi)皮功能的重要調(diào)節(jié)機(jī)制，精氨酸在一氧化氮合酶的催化下轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和一氧化氮，而一氧化氮在維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定上起到重要作用。ADMA是一氧化氮合酶的內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可使一氧化氮合成減少，造成血管內(nèi)皮功能紊亂。已有多項(xiàng)研究表明ADMA水平與冠心病發(fā)生率顯著正相關(guān)，是冠心病的重要標(biāo)志物[9，13]。然而目前有關(guān)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張患者ADMA水平的研究并不多。Cay等[14]和Erden[15]分別進(jìn)行了小樣本人群的研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組患者的ADMA水平顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組。Koc等[16]的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組患者的精氨酸/ADMA水平顯著低于冠狀動(dòng)脈正常組。本研究中，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組的ADMA水平顯著高于冠狀動(dòng)脈正常組，且精氨酸/ADMA水平顯著低于冠狀動(dòng)脈正常組。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組與冠狀動(dòng)脈狹窄組的ADMA及精氨酸/ADMA水平無(wú)顯著性差異。本研究中，三組人群的血漿SDMA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為，SDMA不同于ADMA，對(duì)一氧化氮合酶無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。但是亦有腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究表明，SDMA可通過(guò)對(duì)一氧化氮合酶的解偶聯(lián)及增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激來(lái)影響一氧化氮的生成[17]。

研究表明，ADMA通過(guò)抑制一氧化氮的合成降低血管的順應(yīng)性、增加血管阻力，限制血流速度，同時(shí)能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[18]。Krzyzanowska等[19]及Lajer等[20]的研究均表明，ADMA水平與冠心病顯著相關(guān)，能夠預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生率。本研究的Logistic回歸分析顯示，在控制性別、年齡、吸煙史、冠心病家族史、低密度脂蛋白膽固醇等冠心病危險(xiǎn)因素后，ADMA水平與冠心病顯著相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究表明，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈狹窄患

者的ADMA水平均高于冠狀動(dòng)脈正常人群，而在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈狹窄患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADMA水平是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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Relationship Between Plasma Level of Asymmetric Dimethylarginine and Coronary Artery Ectasia in Relevant Patients

WANG Liang, ZHANG Shu-yang, LIU Zhen-yu, CHEN Lian-feng, WANG Hong-yun.
Department of Cardiology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100730), China

Objective: To investigate the relationship between plasma level of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and coronary artery ectasia in relevant patients.

Coronary artery ectasia; Coronary artery disease; Asymmetric dimethylarginine

2015-01-11）

（編輯：王寶茹）

100730 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 心血管內(nèi)科（王亮、張抒揚(yáng)、劉震宇、陳連鳳），臨床藥理中心（王洪允）

王亮 住院醫(yī)師 博士 主要從事冠心病相關(guān)研究 Email: wzmwll@sina.com 通訊作者：張抒揚(yáng) Email: shuyangzhang103@163.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0833-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.03