持續性促紅細胞生成素受體激活劑聯合鐵劑治療慢性腎臟病透析患者腎性貧血的療效觀察

宮柏琪，高凌根，呂俊剛

(武警北京總隊醫院內三科，北京 100027)

隨著醫療衛生事業的發展，腎臟衰竭的患者能夠通過醫療手段維持生命［1］。雖然臨床上換腎手術也能夠較好的解決腎臟衰竭所帶來的問題，但是腎源捐獻的短缺和中國龐大的腎臟衰竭病人的基數，導致維持性人工腎透析成為慢性腎臟病患者維持生命的主要方法。腎性貧血是終末期腎病患者常見的并發癥，其發生的原因主要是由于腎病所導致的內源性促紅細胞生成素產生不足［2］。長效的藥物研究成為臨床研究重點和熱點，目前對于長效藥物促紅細胞生成素受體激活劑的研究較少，創新性較高［3］。本次研究是以慢性腎臟病終末期患者為研究對象，以持續性促紅細胞生成素受體激活劑聯合鐵劑應用為治療方法，觀察其治療的效果和不良反應的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院自2011年1月—2013年5月收治的終末期慢性腎臟病患者，共計82例，按照隨機的原則分為對照組和觀察組，每組各41例。所有患者的入選標準為慢性腎臟病透析患者，伴發腎性貧血，透析時間大于12周，使用促紅細胞生成素治療維持劑量確定，所有患者年齡均大于18周歲;所有進入研究的患者均獲得其知情同意，所有患者均自愿參加研究隊列;排除標準為患者近期有輸血史，血壓控制不佳，合并嚴重心肝功能障礙，合并嚴重的血液系統疾病，合并惡性腫瘤，合并嚴重感染，合并嚴重的鐵缺乏、葉酸缺乏和維生素B12缺乏等。觀察組患者的年齡為24～69歲，平均年齡為(49.3±12.7)歲;男 30例，女 11例。對照組患者的年齡為23～67歲，平均年齡為(50.1±11.4)歲;男28例，女13例。

1.2 治療試劑 重組人促紅細胞生成素，EPO注射液(商品名為羅可曼，上海羅氏制藥有限公司生產)，每周需皮下注射1～3次;促紅細胞生成素受體激活劑，CERA注射液(商品名為美信羅，上海羅氏制藥有限公司生產)，每次皮下注射可以持續發揮作用2～4周;鐵劑使用為琥珀酸亞鐵，口服。

1.3 治療方法 所有患者均進行維持性腎透析治療至少12周，透析時間為每次4～4.5 h，透析頻率為每周3次，常規控制血壓，使用皮下注射的方法給所有患者補充重組人促紅細胞生成素進行預治療，同時調整劑量，在6周內調整患者的血紅蛋白數值維持在100 g·L－1以上。在預治療期間評估患者的EPO使用劑量并進行相應的換算，并進行分組。觀察組繼續使用CERA聯合鐵劑進行治療，對照組僅進行補充鐵劑治療，治療的時間長度為20周，評估治療效果的時間為4周，總治療期為24周［4］。

1.4 隨訪評估 所有患者在治療期間禁用EPO類相關藥物，但是可以使用控制血壓和血糖的藥物。在治療期間對每位患者進行隨訪，每2周隨訪一次，每次隨訪均應記錄患者的血紅蛋白值，紅細胞的壓積和鐵代謝的情況，同時記錄患者不良事件的發生情況。本次研究是以血紅蛋白較預治療期的變化為療效評估的主要方法。

1.5 觀察指標和統計學方法 本次研究的觀察指標主要為血紅蛋白水平、血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度、紅細胞壓積和不良反應發生的情況。對于計數資料使用卡方檢驗，對于計量資料使用t檢驗，以P＜0.05為顯著性差異。

2 結果

2.1 兩組患者的隨訪結果 經過24周的治療，兩組患者均完成所有研究和調查項目，失訪率為0，本次研究的實驗結果可信。

2.2 兩組患者的預治療后的基線情況比較 對所有患者在預治療后的臨床基線資料進行統計分析，患者在年齡、體重、基礎疾病的分布和血紅蛋白水平、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度和紅細胞壓積的差異無統計學意義，資料具有可比性。見表1。

2.3 兩組患者治療后指標的變化 由于維持性腎透析的患者基線資料差別較大，故本次研究首先進行預治療，使患者的基線資料達到在試驗前可以比較的狀態，之后兩組患者進入研究隊列，以治療24周為研究的終點，通過與試驗前指標比較發現觀察組在治療后與治療前的血紅蛋白水平、血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度和紅細胞壓積均未見明顯差異(P＞0.05);而對照組組進入研究隊列后發現治療后各項指標均明顯下降，且差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者預治療后的基線情況比較

表2 兩組患者治療前后的各指標變化

2.4 兩組患者的不良反應發生情況 本次研究將兩組患者的發生的不良事件進行統計發現，觀察組患者不良事件的總發生率為19.5%，而對照組的不良事件的總發生率為46.3%，兩組的不良事件的發生率差異具有統計學意義(χ2=2.544，P ＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者的不良事件的發生情況/例

3 討論

腎性貧血是終末期腎病患者常見的并發癥，不僅嚴重影響患者的生活質量，而且有研究證實其是心血管事件發生的獨立危險因子，積極的治療和干預腎性貧血成為臨床上一個重要的研究方向［1］。有研究證實人的促紅細胞生成素通過皮下注射的外源性補充，能夠治療腎性貧血，升高血紅蛋白水平和紅細胞的壓積，改善患者的貧血情況，但是重組人的促紅細胞生成素的半衰期短，每周需要給藥次數多，這給患者帶來了不便和限制了其廣泛的應用。長效的藥物研究成為臨床研究重點和熱點，目前對于長效藥物促紅細胞生成素受體激活劑的研究較少，創新性較高［3］。

本次研究的所有患者均完成了研究，沒有出現失訪情況，這說明本次研究的結果是可信的。本次研究的設計首先是使用重組人的促紅細胞生成素治療進行基線資料的調整，因為在研究前發現82例患者的基線資料差異較大，并不能夠進行統計學分析。此外，為了讓患者血紅蛋白的水平和鐵相關指標的水平能夠反映患者真實的貧血程度，預治療的措施是非常必要的，這在陳楠等的研究中也被使用，而且對其安全性也進行了評價［4］。本次研究中，腎性貧血的患者血紅蛋白的水平和鐵相關指標的水平與國內目前的研究存在出入，其可能的原因不同人群其相關指標的水平存在差異是可以解釋的［5］。此外，不同的研究方法也會導致納入人群的相關指標存在差異，本次研究對象是經過重組人的促紅細胞生成素預治療后的人群，重組人的促紅細胞生成素治療是目前公認的治療的方法，而且被廣泛使用［6］。這導致相關檢測指標的水平可能會高于目前的研究，而且本次研究也發現如果不進行預治療，其相關指標的水平無法進行比較。故本次研究的試驗思路是可行的，試驗方法是成立的［4］。研究結果發現，使用促紅細胞生成素受體激活劑的患者相關指標的變化并沒有統計學差異，而僅使用鐵劑的患者其檢測指標明顯下降，這說明促紅細胞生成素受體激活劑優于單獨使用鐵劑［7］。

在本次研究中，發生的不良事件多為中輕度不良事件，其進行相關對癥處理后，明顯好轉［8］。不良事件的統計工作是具有明顯的局限性的，首先患者的基礎疾病可能是引起治療觀察期間發生不良事件的主要原因，雖然兩者的不良事件的發生率存在差異，但是這不能說觀察組的治療方法引發不良事件的發生率高于對照組治療方法，因為無法排除基礎疾病所導致的不良事件的發生率，而且患者的基礎疾病可能是不良事件發生的主要原因［8－9］。這也說明雖然本次研究的不良事件發生率與國內研究存在差異，但是這種差異的造成極有可能是由于患者的基礎疾病，而不是研究方法所導致［9］。

［1］郭炯輝，洪 英，王儒柏.促紅細胞生成素治療老年腎性貧血的療效［J］.中國老年學雜志，2012，32(15):3329 －3330.

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［3］Macdongall IC，Robson R，Opatroa S，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous sad subcutaneous continuous erythropoietin receptor activator(C.E.R.A.)in patients with chronic kidney Disease［J］.Clin J Am Sue Nephrol，2006，23(1):1211 －1215.

［4］陳 楠，錢家麒，梅長林，等.持續性促紅細胞生成素受體激活劑治療慢性腎臟病透析患者腎性貧血的療效和安全性的開放、隨機、對照、多中心研究［J］.中華內科雜志，2012，51(7):502 －507.

［5］練正秋，曾昭宇，劉蔓莉，等.促紅細胞生成素與懸浮紅細胞治療維持性血液透析患者腎性貧血的對照研究［J］.實用醫院臨床雜志，2013，10(4):113 －115.

［6］張正靜，羅 燕.左卡尼汀與促紅細胞生成素聯合應用治療血液透析腎性貧血的臨床探討［J］.醫學綜述，2013，19(7):1313 －1314.

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［9］張吉勝，尤曉青，劉 婷，等.靜脈與口服鐵劑比較對維持性血透患者腎性貧血的臨床療效［J］.中國臨床藥理學雜志，2010，26(2):93 －95.