吉西他濱聯(lián)合多西他賽三線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

張殿寶　張憲芬　郭艷珍　張治業(yè)?姚俊

[摘要] 目的 探討吉西他濱聯(lián)合多西他賽三線治療對(duì)復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者生存期的影響。 方法 將我院經(jīng)依托泊苷聯(lián)合鉑類（EP）及伊立替康聯(lián)合鉑類（IP）化療后復(fù)發(fā)或無效的小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為三線化療組和支持治療組，比較兩組患者生存期。 結(jié)果 三線化療組有效率19.35%（6/31），疾病控制率35.48%（11/31），中位生存時(shí)間17（13，21）周，支持治療組中位生存時(shí)間13（12，14）周，兩組生存期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組中局限期患者生存期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而廣泛期患者生存期比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合多西他賽對(duì)復(fù)發(fā)或無效的局限期小細(xì)胞肺癌有一定的療效，可以考慮作為三線治療方案。

[關(guān)鍵詞] 吉西他濱；多西他賽；小細(xì)胞肺癌；三線治療

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）19-97-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of gemcitabine plus docetaxel as the third line therapy on the survival time of patients with recurrent small cell lung cancer. Methods The patients with small cell lung cancer in our hospital who had a relapse or invalid treatment after chemotherapy with etoposide combined with cisplatin （EP） and irinotecan combined with cisplatin （IP） were randomly divided into three line chemotherapy group and support treatment group. The patients' survival time of these two groups were compared. Results The effective rate of Three Line Chemotherapy Group was 19.35% （6/31） and the disease control rate was 35.48% （11/31）. The median survival time of Three Line Chemotherapy Group was 17 weeks （13， 21） while that of the support group was 13 weeks （12， 14）. There was a statistically significant difference in the survival time between the two groups （P<0.05）. Specifically， there was a statistically significant difference in the survival time between the two groups in local stage（P<0.05）， but there was no significant difference between the survival time in extensive stage. Conclusion Gemcitabine plus docetaxel have a certain curative effect on refractory small cell lung cancer in limited stage and can be considered as a third line treatment.

[Key words] Docetaxel； Gemcitabine； Small cell lung cancer； Third line therapy

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約有13%的患者為小細(xì)胞肺癌[1]。雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療較為敏感，但由于其惡性程度高，易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療效果并不理想。目前NCCN指南將“EP”方案作為小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，聯(lián)合放療有效期可達(dá)70%～90%，而廣泛期患者“IP”方案亦為首選方案之一，有效率可達(dá)60%～70%。然而，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)后均會(huì)耐藥，二線化療有效率較低，僅為10%～25%，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線化療方案[4]。拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠⒍辔魉悺⒓魉麨I都是可選擇的化療藥物，本研究經(jīng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，了解吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案化療在復(fù)發(fā)或無效的小細(xì)胞肺癌患者中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2010年1月～2013年12月經(jīng)病理學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌且經(jīng)“EP”、“IP”方案化療后復(fù)發(fā)或無效的患者61例，隨機(jī)分為兩組，一組為三線化療組，共31例，男17例，女14例，年齡在42～71歲，平均（58.5±2.4）歲，局限期患者21例，廣泛期10例；另一組為支持治療組，共30例，男16例，女14例，年齡在45～71歲，平均（59.3±1.7）歲，局限期患者22例，廣泛期8例。兩組患者體力狀況（PS）評(píng)分均≤2分，年齡、性別，病情分期之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血常規(guī)、肝腎功能均符合化療標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

將入組患者隨機(jī)分為兩組。三線化療組，給予吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20030105）1000mg/m2，d1，8，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20030561）75mg/m2，d1，每3周重復(fù)，接受化療≥2周期，化療期間及化療后每3天復(fù)查血象，每次化療前復(fù)查肝腎功能，有異常患者可延遲化療，予以粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-11、護(hù)肝藥物等支持治療，待符合化療標(biāo)準(zhǔn)后開始下周期化療，若出現(xiàn)Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)可減量25%。每2周期行CT檢查評(píng)價(jià)療效，最多化療6周期。另一組為支持治療組，采用最佳支持治療。endprint

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

參照RECIST1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤完全緩解（CR）、部分緩解（PR）為化療有效，CR、PR及穩(wěn)定（SD）均為疾病控制。毒副反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要為血液毒性，分為0～Ⅳ度。生存期為確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

隨訪時(shí)間從開始化療日起至2015年4月1日，死者患兒統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)為死亡時(shí)間，分別計(jì)算各期生存率，采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用x2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

三線治療組31例患者共完成118個(gè)化療周期，平均每例患者3.81個(gè)周期。CR 0例，PR 6例，SD 5例，PD 19例，有效率19.35%（6/31）；疾病控制率35.48%（11/31）。組兩組患者生存比較見表1。三線化療組與支持治療組生存分析顯示總體上無生存優(yōu)勢(shì)，但亞組分析顯示局限期患者在三線治療組中有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1 顯示亞組分析中局限期患者在三線化療組有生存優(yōu)勢(shì)。

2.2 毒副反應(yīng)

毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制，三線治療組31例患者中6例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，發(fā)生率19.35%；貧血4例（12.90%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)1例；中性粒細(xì)胞下降22例（70.97%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)的中性粒細(xì)胞下降5例。其他毒副反應(yīng)主要有反應(yīng)有腹瀉、口腔潰瘍、肝功能損害，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

小細(xì)胞肺癌從過去的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案“CAV”到目前的“EP”方案，從過去的尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線方案到現(xiàn)在的“IP”或“TP”（拓?fù)涮婵德?lián)合鉑類）[7-8]、“AP”（氨柔比星聯(lián)合鉑類）[6]等多種方案，雖然這些化療方案提高了化療有效率，目前研究認(rèn)為總緩解率在10%～88%，但生存期仍較短暫（中位生存期為3.0～11.8個(gè)月）[5]，一線、二線化療失敗后一般狀況仍較好，能接受化療的患者需要考慮三線化療，目前認(rèn)為氨柔比星、多西他賽、吉西他濱、培美曲塞、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺均可用于三線化療[9]，但尚無標(biāo)準(zhǔn)的三線化療方案，因此二線化療失敗后的選擇相當(dāng)困難。

吉西他濱是阿糖胞苷的結(jié)構(gòu)類似物，體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶作用，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成二磷酸鹽和三磷酸鹽兩種活性產(chǎn)物后發(fā)揮細(xì)胞毒作用，主要的藥理作用是細(xì)胞毒作用、自增強(qiáng)作用。是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。有學(xué)者進(jìn)行了吉西他濱單藥或聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的研究[10-13]，吉西他濱單藥化療方案在復(fù)發(fā)患者中有效率為13%，初治患者中有效率達(dá)27%，關(guān)于吉西他濱的Ⅰ/Ⅱ期研究中三聯(lián)化療方案PEG（順鉑+依托泊苷+吉西他濱）及PG（順鉑+吉西他濱）顯示了較高的緩解率（57%～76%）[14-15]，雖然這些研究結(jié)果并不理想，但已證實(shí)了其有效性[16-17]。多西他賽是紫杉類化療藥物，其通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。亦為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，可特異性作用于M期細(xì)胞。多西他賽單藥或聯(lián)合應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的研究較少，研究認(rèn)為在復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌中其有一定的療效。最近，Skarlos DV等[18]應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌獲得了一定的療效，平均隨訪13個(gè)月，中位時(shí)間（TTP）進(jìn)展是8個(gè)月，中位生存9.6個(gè)月，兩藥聯(lián)合顯示了中等的有效率。

本研究將吉西他濱聯(lián)合多西他賽三線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌與最佳支持治療對(duì)照分析，局限期患者有生存優(yōu)勢(shì)，廣泛期患者生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮原因?yàn)閺V泛期患者入組病例較少，治療效果差，生存期較短所致。所有患者顯示了較好的耐受性，無化療引起的相關(guān)死亡，毒副作用可以接受，有效率為9.8%，在臨床中有一定的參考價(jià)值。

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（收稿日期：2015-07-03）endprint