A2腺苷受體在急性肺損傷中作用的研究進展

劉雷霆(綜述)，殷桂林(審校)

(廣州軍區武漢總醫院心胸外科,武漢 430070)

?

A2腺苷受體在急性肺損傷中作用的研究進展

劉雷霆△(綜述)，殷桂林※(審校)

(廣州軍區武漢總醫院心胸外科,武漢 430070)

摘要：急性肺損傷(ALI)是一種以非心源性肺水腫和進行性低氧血癥為特征的肺部疾病，其發病機制復雜，病死率高。關于ALI病理生理過程調控機制的文獻報道較多，近期研究表明，A2腺苷受體參與調控ALI的病理生理過程，激活的A2腺苷受體對不同病因所致的ALI的作用及機制不盡相同。

關鍵詞：A2腺苷受體；選擇性A2腺苷受體激動劑；急性肺損傷

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是由心源性以外的多種病因直接或間接引起(如肺炎、誤吸、肺挫傷、敗血癥、嚴重創傷等)，以進行性低氧血癥和非心源性雙側肺水腫為特征的肺部疾病[1]。氧合指數<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時達到ALI診斷標準；當氧合指數<200 mmHg時，則達到急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準。盡管對ALI患者采取了積極的病因治療、對癥支持治療以及預防院內感染治療等措施，但其病死率仍然較高。以美國為例，每年發生ALI者約20萬例，其中1/3的患者死亡，且患者平均住院時間達18 d[2]。受多種因素刺激后，肺部產生過度的炎癥反應、大量白細胞聚集，使彌漫性肺毛細血管-肺泡膜損傷，導致血漿蛋白滲出，引起肺水腫，此為ALI的基本病理改變。然而，部分ALI患者的肺部炎癥反應具有一定的自限性，并能自行消退，提示機體可能存在某種內在性調控炎癥反應的機制。近年來的研究表明，腺苷受體參與了ALI的病理生理過程，并對ALI的發生、發展起不同的作用[3]。現就A2腺苷受體在ALI中作用的研究進展予以綜述。

1腺苷受體概述

細胞外腺苷可由磷酸腺苷在磷酸水解酶的作用下產生，也可通過胞膜載體將細胞內的腺苷轉運至細胞外。細胞外腺苷能與4種G蛋白偶聯受體(A1、A2a、A2b、A3)結合，并發揮生物學效應。A1腺苷受體通過與Gi/G0蛋白偶聯、A3腺苷受體通過與Gi蛋白偶聯抑制腺苷酸環化酶活性，降低細胞內環1-磷酸腺苷水平。A2腺苷受體(A2a、A2b)通過與霍亂毒素敏感的Gs蛋白偶聯，活化腺苷酸環化酶，提高細胞內環磷酸腺苷水平。不同亞型的腺苷受體對腺苷的親和力不同，生理劑量的腺苷即可激活A1、A2a和A3腺苷受體，而激活A2b腺苷受體的腺苷水平通常是在病理狀態下[4]。幾乎所有細胞的細胞膜都能表達腺苷受體，如多核中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、淋巴細胞以及樹突狀細胞等[5-7]。4種腺苷受體均有免疫調節功能，其中激活A2a 、A2b腺苷受體主要起抗炎作用，而激活A1和A3腺苷受體則既有抗炎作用也有促炎作用[5]。

2A2腺苷受體與ALI

2.1A2a腺苷受體Le Vraux等[8]研究發現，激活A2a腺苷受體可抑制中性粒細胞、單核細胞等炎性細胞聚集，減少炎性介質釋放。Factor等[9]研究表明，A2a腺苷受體在肺泡上皮細胞的表達比其他類腺苷受體高5~9倍，選擇性激動A2a腺苷受體可提高細胞內環磷腺苷的水平以及肺上皮細胞膜上鈉離子通道的活性，促進肺泡上皮鈉離子的轉運，減輕肺水腫。Haskó等[10]應用選擇性A2a腺苷受體激動劑處理創傷/失血性休克大鼠，大鼠支氣管末梢肺泡灌洗液的蛋白滲出量及肺組織髓過氧化物酶的水平均明顯下降，表明激活A2a腺苷受體可有效減少肺部滲出及白細胞浸潤。

Ohta和Sitkovsky[11]研究發現，應用低劑量半刀豆角蛋白A刺激野生型小鼠可導致輕微的肝組織損傷；而敲除A2a受體基因的小鼠，受到低劑量半刀豆角蛋白A刺激時卻產生廣泛的肝組織損傷以及高水平的促炎細胞因子釋放，最終導致小鼠死亡，這從而在遺傳學的角度上證實A2a腺苷受體具有抑制過度炎癥反應的作用。Li等[12]和Sharma等[13]在脂多糖誘導的肺損傷模型和肺缺血再灌注模型中，通過激活A2a腺苷受體發現，中性粒細胞浸潤程度降低，腫瘤壞死因子α、趨化因子等炎性介質的釋放受到抑制，提示A2a腺苷受體在ALI中有肺保護的作用。Dai等[14]在油酸誘導的肺損傷模型中發現，應用選擇性A2a腺苷受體激動劑激活 A2a腺苷受體可抑制肺部炎癥，減輕肺水腫；然而在腦外傷所致的肺損傷動物模型中，應用選擇性A2a腺苷受體激動劑激活A2a腺苷受體并未出現抑制肺部炎癥的作用，反而放大了肺部炎癥，加重了肺損傷，表明A2a腺苷受體在神經源性肺損傷與非神經源性肺損傷動物模型中發揮截然相反的作用，這種截然相反的作用是由創傷性腦損傷后血中谷氨酸升高所引起的。Lu等[15]在離體肺毛細血管內皮實驗中，用A2a腺苷受體拮抗劑處理肺毛細血管內皮后，肺毛細血管屏障功能顯著下降，毛細血管內皮的液體滲出增多；而用A2腺苷受體激動劑處理肺毛細血管內皮后，肺毛細血管屏障功能得到保護，毛細血管內皮的液體滲出減少。Folkesson等[16]研究發現，從大鼠呼吸道滴入選擇性A2a腺苷受體激動劑(GW328267C)后，可提高大鼠肺泡液清除率、減輕肺水腫。

Aggarwal等[17]分別用常氧(21%氧)和高濃度氧(60%氧)治療脂多糖誘導的野生型和A2a腺苷受體敲除型ALI小鼠，接受高氧治療的A2a腺苷受體敲除型小鼠其肺組織損傷程度在4組小鼠中最為顯著。在另一組實驗中，脂多糖誘導的ALI野生型小鼠在接受高氧治療前給予選擇性A2a腺苷受體激動劑(CGS-21680)處理，與未給予CGS-21680處理組比較，前者肺部白細胞浸潤明顯減少，肺組織損傷減輕[17]。以上實驗表明，通過激動A2a腺苷受體可抑制高氧治療脂多糖誘導ALI的損傷放大作用。

2.2A2b腺苷受體A2b腺苷受體是4種腺苷受體中與腺苷親和力最低的一種受體，只有在某些病理狀態下腺苷高度聚集時該受體才能被激活，如炎癥反應、缺血、缺氧等。Eckle等[18]將不同腺苷受體基因敲除鼠與野生型小鼠分別置于低氧環境(4%氧)4 h后評估小鼠肺水腫和血管滲出情況，研究發現，敲除A2b腺苷受體基因的小鼠血管滲出明顯高于野生型小鼠，而其他類型腺苷受體基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，血管滲出并沒有明顯加重。此外，給予A2b腺苷受體激動劑(BAY60-6583)處理的野生型小鼠與未給予A2b腺苷受體激動劑處理的野生型小鼠比較，前者低氧所誘導的血管滲出明顯減少[18]。Eckle等[19]研究還發現，與野生型ALI小鼠比較，敲除A2b腺苷受體基因的ALI小鼠生存時間縮短、血清白蛋白滲入肺組織間隙明顯增多。在呼吸機相關性肺損傷的野生小鼠模型中，用選擇性A2b腺苷受體拮抗劑(PSB1115)處理后，其肺部炎癥加重、肺組織含水量增加，同時肺氣體交換功能下降；而用選擇性A2b腺苷受體激動劑(BAY 60-6583)處理后，白蛋白滲出和肺組織水腫明顯降低[19]，這是由于A2b受體信號通路能增強肺上皮阿米洛利敏感性通道的液體轉運，使肺組織處于一種相對干燥的狀態，從而起到減輕肺水腫作用。Konrad等[20]在內毒素誘導的ALI動物模型中發現，選擇性A2b腺苷受體激動劑BAY 60-6583可有效減少白細胞向肺間質的遷移以及肺毛細血管滲出。同時研究還發現，多核中性粒細胞可表達A2b腺苷受體，通過激活該受體可以抑制多核中性粒細胞向炎性區浸潤，減輕炎癥反應[18,21]。

激活A2b腺苷受體可促進白細胞介素10(interleukin-10)的表達[22-24]。Kobbe等[25-26]在失血性休克所導致的肺部炎癥和損傷動物模型中發現，上調IL-10的水平可起到肺保護的作用。據此推測，腺苷抗肺損傷的作用機制之一可能是通過激活A2b腺苷受體促進IL-10的表達。Koscsó等[27]認為，選擇性腺苷A2b腺苷受體激動劑BAY 60-6583可有效減少創傷/失血性休克動物模型的肺滲出，但不能抑制肺部白細胞浸潤，對肺組織炎癥反應的影響也較小，推測BAY 60-6583通過激活肺實質細胞A2b腺苷受體使肺組織滲出減少。以上研究表明，激活A2b腺苷受體可有效減輕肺水腫，但其具體機制未完全闡明。

3展望

ALI是導致急危重病患者死亡的主要原因之一，現有治療僅限于消除潛在病因和對癥支持治療，因而迫切需要一種全新的治療方式。以A2腺苷受體為介入點，可能成為治療ALI的一種新方法，但其具體機制還有待于進一步研究。目前對A2腺苷受體的研究還主要集中于動物實驗，實驗對象大多為小鼠，要將動物實驗研究結果轉化為臨床應用仍面臨巨大挑戰。腺苷受體激動劑尚存在潛在的不良反應如低血壓、心動過緩、出血等，因此，有必要探索一種最佳的給藥方式、確定最佳給藥劑量以降低不良反應。

參考文獻

[1]Rubenfeld GD,Herridge MS.Epidemiology and outcomes of acute lung injury[J].Chest,2007,131(2):554-562.

[2]Rubenfeld GD,Caldwell E,Peabody E,etal.Incidence and outcomes of acute lung injury[J].N Engl J Med,2005,353(16):1685-1693.

[3]Eckle T,Koeppen M,Eltzsching HK,etal.Role of extracellular adenosine in acute lung injury[J].Physiology,2009,24:298-306.

[4]Frwdhom BB.Adenosine,an endogenous distress signal,modulates tissue damage and repair[J].Cell Death Differ,2007,14(7):1313-1323.

[5]Haskó G,Linden J,Cronstein B,etal.Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(9):759-770.

[6]Haskó G,Pacher P,Deitch EA,etal.Shaping of monocyte and macrophage function by adenosine receptors[J].Pharmacol Ther,2007,113(2):264-275.

[7]Haskó G,Pacher P.Regulation of macrophage function by adenosine[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(4):865-869.

[8]Le Vraux V,Chen YL,Masson I,etal.Inhibition of human monocyte TNF production by adenosine receptor agonists[J].Life Sci,1993,52(24):1917-1924.

[9]Factor P,Mutlu GM,Chen L,etal.Adenosine regulation of alveolar fluid clearance[J].Proe Natl Acad Sci U S A,2007,104(10):4083-4088.

[10]Haskó G,Xu DZ,Lu Q,etal.Adenosine A2A receptor activation reduces lung injury in trauma/hemorrhagic shock[J].Crit Care Med,2006,34(4):1119-1125.

[11]Ohta A,Sitkovsky M.Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage[J].Nature,2001,414(6866):916-920.

[12]Li J,Zhao L,He X,etal.Sinomenine protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via adenosine A(2A) receptor signaling[J].PLoS One,2013,8(3):e59257.

[13]Sharma AK,Linden J,Kron IL,etal.Protection from pulmonary ischemia-reperfusion injury by adenosine A2A receptor activation[J].Respir Res,2009,10:58.

[14]Dai SS,Wang H,Yang N,etal.Plasma glutamate-modulated interaction of A2AR and mGluR5 on BMDCs aggravates traumatic brain injury-induced acute lung injury[J].J Exp Med,2013,210(4):839-851.

[15]Lu Q,Harrington EO,Newton J,etal.Adenosine protected against pulmonary edema through transporter and receptor A2-mediated endothelial barrier enhancement[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2010,298(6):L755-767.

[16]Folkesson HG,Kuzenko SR,Lipson DA,etal.The adenosine 2A receptor agonist GW328267C improves lung function after acute lung injury in rats[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012,303(3):L259-271.

[17]Aggarwal NR,D′Alessio FR,Eto Y,etal.Macrophage A2A adenosinergic receptor modulates oxygen-induced augmentation of murine lung injury[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,48(5):635-646.

[18]Eckle T,Faigle M,Grenz A,etal.A2B adenosine receptor dampens hypoxia-induced vascular leak[J].Blood,2008,111(4):2024-

2035.

[19]Eckle T,Grenz A,Laucher S,etal.A2B adenosine receptor signaling attenuates acute lung injury by enhancing alveolar fluid clearance in mice[J].J Clin Invest,2008,118(10):3301-3315.

[20]Konrad FM,Witte E,Vollmer I,etal.Adenosine receptor A2B on hematopoietic cells mediates LPS-induced migration of PMNs into the lung interstitium[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(5):L425-438.

[21]Rosenberger P,Schwab JM,Mirakaj V,etal.Hypoxia-inducible factor-dependent induction of netrin-1 dampens inflammation caused by hypoxia[J].Nat Immunol,2009,10(2):195-202.

[22]Koscsó B,Csóka B,Selmeczy Z,etal.Adenosine augments IL-10 production by microglial cells through an A2B adenosine[J].J Immunol,2012,188(1):445-453.

[23]Sun Y,Duan Y,Eisenstein AS,etal.A novel mechanism of control of NF-κB activation and inflammation involving A2B adenosine receptors[J].J Cell Sci,2012,125(Pt 19):4507-4517.

[24]Nakatsukasa H,Tsukimoto M,Harada H,etal.Adenosine A2B receptor antagonist suppresses differentiation to regulatory T cells without suppressing activation of T cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,409(1):114-119.

[25]Kobbe P,Schmidt J,Stoffels B,etal.IL-10 administration attenuates pulmonary neutrophil infiltration and alters pulmonary iNOS activation following hemorrhagic shock[J].Inflamm Res,2009,58(3):170-174.

[26]Kobbe P,Stoffels B,Schmidt J,etal.IL-10 deficiency augments acute lung but not liver injury in hemorrhagic shock[J].Cytokine,2009,45(1):26-31.

[27]Koscsó B,Trepakov A,Csóka B,etal.Stimulation of A2B adenosine receptors protects against trauma-hemorrhagic shock-induced lung injury[J].Purinergic Signal,2013,9(3):427-432.

Research Progress on the Effect of A2 Adenosine Receptors on Acute Lung Injury

LIULei-ting,YINGui-lin.

(DepartmentofCardiovascularSurgery,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:Acute lung injury(ALI) is a lung disease with high mortality rate and complex pathogenesis,characterized by noncardiogenic pulmonary edema and progressive hypoxia.There are a lot of reported literatures about regulating the pathophysiology of ALI,and recent evidence shows that A2 adenosine receptors involves in regulating the pathophysiological process of ALI.The effect and mechanism of activated A2 adenosine receptors on ALI caused by different etiologies are various.

Key words:A2 adenosine receptors; Selective A2 receptor agonist; Acute lung injury

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.012

中圖分類號：R364.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1182-03