他汀類藥物防治心房顫動的機制進展

陳　晨(綜述)，王聯發(審校)

(解放軍第一○五醫院心內二科，合肥 230031)

他汀類藥物防治心房顫動的機制進展

陳晨(綜述)，王聯發※(審校)

(解放軍第一○五醫院心內二科，合肥 230031)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常之一。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來研究顯示他汀類藥物具有多效性，不僅可以降低血脂，治療高膽固醇血癥，而且還可以改善血管內皮功能、抑制炎癥及抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣硬化斑塊、抑制心肌重構及心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重構及調節心臟自主神經功能等一系列獨立于降脂作用以外的作用[1]。薈萃分析隨機對照試驗表明，他汀類藥物對房顫的發生起保護作用[2]。現就他汀類藥物防治房顫的可能機制予以綜述。

1心臟電生理作用

1.1抑制鈣離子超載細胞內鈣超載是房顫發生過程中的主要特征性變化。鈣超載一方面刺激線粒體鈣泵攝鈣，使胞質內鈣向線粒體轉移，過多的鈣離子與線粒體內含磷酸根的化合物結合生成不溶性磷酸鈣，引起線粒體代謝異常、腺苷三磷酸生成減少，產生肌小節缺失、肌溶解，導致心房肌結構重構、心房肌收縮功能減退；另一方面，細胞內游離鈣增加，可通過觸發負反饋機制，使得鈣通道失活，L型鈣離子通道電流密度降低，改變心房電生理特性，發生電重構和興奮收縮耦聯障礙[3]。心肌細胞膜的L型鈣通道的鈣離子電流在房顫鈣超載的過程中起重要作用，Brundel等[4]證實在快速起搏的幾小時內，離子通道和電流密度呈平行改變，而且L型鈣離子通道的縮短被證明是動作電位時程縮短和頻率適應性改變的主要原因。Shiroshita-Takeshita等[5]的研究顯示，大劑量辛伐他汀可以抑制犬慢性心房電重構和心動過速對房顫的促發作用，其機制與抑制長期心動過速所致的L型鈣離子通道的α亞單位蛋白的變化有關。

1.2增加瞬時外向鉀電流瞬時外向鉀通道主要分布在心房肌、蒲肯野細胞和心外膜下心肌等處, 通過它的電流為瞬時外向鉀通道電流；鉀通道電流在去極化早期被激活，主要影響動作電位1相復極和動作電位時程[6-7]。Yue等[8]通過動物模型發現，房顫后心房肌細胞膜上鉀通道電流的表達明顯下降。研究表明，辛伐他汀預處理可改善鉀通道電流的下降程度，恢復動作電位時程，逆轉電重構，從而產生抗心律失常作用[9]。

2抗炎、抗氧化

房顫的發生、維持與炎癥反應有著密切的關系，炎癥可致心房肌細胞變性、纖維化、壞死、凋亡，有利于心房內折返的形成，促進心房肌組織重構和電重構[10]。冠狀動脈旁路移植術后白細胞計數能獨立預測術后房顫[11]，而腫瘤壞死因子可通過誘導激活核因子κB產生多效促炎作用[12],引起心房重構。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP) 作為一種重要的炎性標志物，由細胞因子白細胞介素6所誘導，參與局部或全身炎癥反應。有研究證實，CRP水平是肺靜脈電隔離后房顫的預測指標[13]。Watanabe等[14]研究發現，CRP水平的增高可引起心房的結構重構和電生理重構，并可啟動和維持房顫。阿托伐他汀可減慢術后高敏CRP(hs-CRP)升高的速度，降低其峰值，加快恢復，從而減少炎癥所致的房顫復發[15]。研究表明，他汀類藥物通過降低炎性因子(如白細胞介素6、CRP、腫瘤壞死因子)水平，減少中性粒細胞與內皮細胞相互作用等抗炎機制，抑制房顫引發的心房重構；氧化應激可引發結構重構，通過氧自由基改變心房肌細胞線粒體功能，促進心房肌間質纖維增生，促發和維持房顫[5,16-17]。他汀類藥物可通過抑制racl、nox-1等還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復合物亞單位，激活過氧化氫酶而減少活性氧類生成，最終達到抗氧化作用[18]。最近研究發現，人冠狀動脈中，氟伐他汀可以激活核因子E2相關因子2，使抗氧化反應元件驅動的轉錄活性升高而介導抗氧化作用[19]。

3抑制腎素-血管緊張素系統活性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統在房顫的發病中起主要作用[20]。房顫患者的心房局部血管緊張素轉化酶表達明顯增高，并由此增加血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ能夠在房顫的重構過程中通過AT1和AT2受體直接參與[21]。Tesfamariam等[22]研究發現，辛伐他汀和阿托伐他汀可降低因血管緊張素Ⅱ和苯腎上腺素引起的鈣離子電流增加的作用，抑制血管緊張素Ⅱ引起的細胞內瞬時鈣離子峰高。Luo等[23]發現，辛伐他汀可降低血管緊張素轉化酶的活性，改善心房重構。Yagi等[24]通過動物模型研究發現，他汀類藥物可減輕血管緊張素Ⅱ灌注造成的心房肌結構重構，同時降低房顫的發生率。

4改善自主神經功能

心臟自主神經在持續性房顫的發生和維持中起重要作用。多項研究發現，刺激迷走神經可以使迷走神經張力增高、竇房結自律性降低、房室結傳導減慢，從而使心房肌動作電位時程和有效不應期縮短，進而縮短折返周長；同時可在心房內形成微折返，導致房顫的發生和維持，而房顫也會對心房內迷走神經的分布及其作用產生影響，使迷走神經張力增高，進一步促進房顫的維持[25]。Pliquett等[26]發現，大劑量斯托伐他汀能明顯降低心力衰竭兔的自主神經活性。

5改善血管內皮細胞功能、減少血管內血栓形成

近年來，研究表明，房顫的發生與心肌細胞內皮細胞功能受損、一氧化氮合酶的表達下降有關[27-28]。他汀類藥物可明顯改善內皮細胞功能而不依賴于調脂作用[29]。Chirkov等[30]在對穩定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征患者進行的試驗中發現，他汀類藥物可提高一氧化氮合酶的表達和功能，預防房顫的發生。房顫易形成血栓，栓子脫落可阻塞腦部血管，出現腦栓塞等嚴重并發癥，甚至可致死、致殘。辛伐他汀可降低栓塞事件的發生率，其機制可能與降低血清hs-CRP水平及穩定粥樣斑塊等作用有關[31]。

6小結

目前臨床證據顯示，他汀類藥物具有獨立于調脂之外的多重效應，通過多種途徑防治房顫。其應用范圍正在逐步拓寬，進一步研究房顫的發病機制，不斷探討他汀類藥物的抗心律失常作用，可使眾多房顫患者及心血管疾病高危人群獲益。同時，他汀類藥物的抗心律失常作用與用量的關系，不同他汀類藥物的藥理作用是否導致其多效性存在差別，其帶來的臨床獲益與其可能帶來的不良反應等都有待進一步深入研究。

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摘要：心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一。房顫使心房發生電重構及結構重構，而心房重構的發生同時加重房顫的發生及維持。目前研究發現，他汀類藥物具有潛在的抗心律失常作用，能有效降低房顫的發生，并可預防房顫引起的血栓栓塞性疾病。其作用機制可能與改變心肌離子通道與載體、抗炎抗氧化作用、抑制腎素-血管緊張素系統活性、改善自主神經功能、改善血管內皮細胞功能及減少血管內血栓形成等有關。

關鍵詞:心房顫動;他汀類藥物;機制

Recent Studies on the Mechanisms of Statins in the Control of Atrial FibrillationCHENChen，WANGLian-fa.(DepartmentofCardiology，No.105HospitalofChinesePeoplesLiberationArmy，Hefei230031，China)

Abstract:Atrial fibrillation(AF) is one of the most common kinds of arrhythmia encountered in clinical practice．AF can lead to the electrical and structural remodeling of the atrium,and the remodeling of the atrium will exacerbate the incidence and sustention of AF.Recent studies have showed that statins have potential effect against AF,they can effectively reduce the incidence of AF and prevent the thromboembolic diseases caused by AF.The possible mechanisms may include:alteration of cardiac ion channels and carriers,anti-inflammatory and antioxidant effects,inhibition of the system activity of renin-angiotensin,improvement of vascular endothelial cell function and reduction of intravascular thrombosis,etc.

Key words:Atrial fibrillation; Statins; Mechanisms

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-09-29編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.041

中圖分類號：R541.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-1066-03