腦損傷后自主神經功能異常綜合征的研究進展

丘培利(綜述)，于榮國(審校)

(1.福建醫科大學省立臨床醫學院，福州350004;2.福建省立醫院重癥外科，福州350001)

獲得性腦損傷的患者可發生以自主神經失調為特征的自主神經功能異常綜合征，其中大部分表現為陣發性交感神經過度興奮;顱腦損傷后嚴重自主神經功能的異常可能會增加病死率和長期殘疾風險［1-2］，但對腦損傷后自主神經功能異常綜合征的認識仍然不足。有關文獻多為病例報告、病例分析、無對照研究，更沒有統一的命名和診斷標準，對病因學、發病機制及治療的認識也有限。雖然有報道稱一些藥物及方法治療自主神經功能紊亂有效，但均未被廣泛使用及證實。現對腦損傷后自主神經功能異常綜合征的研究進展進行綜述。

1 研究背景

創傷性腦損傷后的自主神經功能異常是以自主神經失調為特征的綜合征，包括心率、呼吸頻率及血壓增加，血兒茶酚胺水平升高、躁動、去皮質或去大腦狀態以及肌張力增高和多汗等表現［3-4］，一般在腦損傷后的早期恢復階段出現，持續幾天至數月。創傷性腦損傷后自主神經功能異常的發病率為8% ～ 33%，文獻報道不一［1，4-5］，目前尚沒有公認的治療方法。自主神經失調的預后與其發生及持續時間相關，發生越早，持續時間越長，意識恢復和長期預后越差［3，5］。自主神經功能異常綜合征在不同的文獻中所使用的術語不完全一樣(如陣發性交感神經風暴、急性下丘腦功能不穩、陣發性張力失調性自主神經功能不穩、肌肉收縮相關性高熱、腦干風暴、下丘腦-中腦功能失調綜合征、間腦綜合征、間腦發作等)，該文統一稱為自主神經功能異常綜合征。自主神經功能失調的發病機制有癲癇學說和分離學說。癲癇學說已基本淘汰了，因為臨床上自主神經失調的患者并沒有表現出癲癇活動的腦電圖［6］，而且使用抗癲癇藥治療自主神經功能異常患者并沒有取得預期的效果［7-8］。目前大多數學者比較認同的是分離學說。分離理論認為，嚴重腦外傷后因結構性破壞，失去較高中樞正常自律性控制而產生自主神經功能異常;其功能障礙的范圍從上位腦干和間腦直到下丘腦前核和(或)其他皮質和皮質下中心［3］。最近，另一種分離學說——興奮抑制比(excitatory:inhibitory ratio，EIR)模式被推薦替代傳統的分離學說，其認為自主神經功能異常是由脊髓內傳入刺激異常所致［9］。在臨床實踐中，由于缺乏對腦損傷后自主神經功能異常的認識，常出現漏診誤診，造成了治療上的困難。

2 腦損傷后自主神經功能異常綜合征的診斷

自從1993年第一個腦損傷后自主神經功能異常綜合征診斷標準出版以來［10］，文獻上陸續出現了許多不同的診斷標準。這些診斷標準在臨床表現及生理指標異常程度上均有所不同，且并沒有哪一種標準被證實有潛在的優勢。Baguley等［11］把出現高熱、血壓升高、心動過速、呼吸急促、躁動、多汗、肌張力障礙或姿勢異常等這些臨床表現中的5項作為診斷標準。而Blackman等［12］認為，要診斷自主神經功能異常綜合征，體溫要＞38.5℃、呼吸＞20次/min、脈率＞130次/min且瑞秋洛斯阿米哥斯認知功能量表中認知功能≤Ⅳ，并出現躁動、多汗、肌張力異常，這些癥狀至少每日1次、連續3 d以上，并排除其他疾病。考慮到漏診的患者會因得不到及時的治療而對預后不利，Rabinstein［13］指出，該標準太過嚴格，他認為具有上述7項表現中的4項就應考慮該綜合征。

3 病理生理學機制

腦損傷后發作性自主神經功能異常綜合征的常見原因為腦外傷、缺氧性腦病、腦卒中、腫瘤等，其中腦外傷是最常見的原因;自主神經功能異常與創傷性腦損傷關系最密切，嚴重缺氧性腦損傷可能是自主神經功能異常的一個重要的病理生理因素，而腦卒中是形成自主神經功能異常的第三大病因亞組，且出血性卒中比缺血性卒中更常見(比例為4∶1)［8］。Liu等［14］報道，由自發性蛛網膜下腔出血引起的自主神經功能異常可能與血管痙攣有關。Kang等［15］報道了1例25歲婦女在顱咽管瘤廣泛切除后出現持續發熱、乳頭收縮、打嗝、流淚和嘆息、抱怨等自主神經功能異常綜合征的表現。自主神經功能異常綜合征的病理生理機制并沒有被廣泛研究，現有的研究多認為與分離學說有關［3］。

3.1 傳統的分離學說 1987年，Bullard［16］提出了自主神經功能異常綜合征是上位腦干、間腦水平失去皮質或皮質下控制后出現的一種釋放現象的假設。這種陣發性活動與去腦強直的關聯意味著功能性中腦的病變，但其并非孤立病變［9］。Stephen［17］提出了，皮質(眶額、前顳、島)和皮質下(杏仁核、中腦導水管周圍灰質、孤束核、小腦懸雍垂和小腦蚓部)區域參與下丘腦對自主神經功能控制的細微精細調節的細節，這些區域的損傷導致自主神經功能控制的釋放，導致自主神經整體平衡失調;前額皮質被認為可以興奮副交感神經并且抑制交感神經的活性，該區域受損時，自主神經功能失調，導致皮質促進腎上腺髓質兒茶酚胺釋放、血壓升高、心動過速、呼吸急促等。Boeve等［18］提出，來自下丘腦前部或骨髓病變區的自主中轉系統破壞可消除對交感中樞興奮的激活或抑制，并且與腎上腺應激反應有關。自主神經異常的結構性分離學說表明，從大腦皮質到間腦再到上位腦干和脊髓，與自主神經功能異常相關的大腦損傷是廣泛而多變的;在創傷性腦損傷中，局灶性損傷和彌漫性軸索損傷的混合是很典型的，這使在自主神經異常的患者中出現這么多變的損傷成為可能［3］。傳統的分離學說都相似地指出，在下丘腦和腦干的1個或多個獨立的交感興奮中樞一旦失去高級中樞控制，就會導致自主神經功能異常的發作;盡管有良好的推理理論支持，但其直接的病理生理證據卻是有限的［3，8］。

3.1.1 病變部位 傳統分離學說認為自主神經功能異常綜合征的病變部位在下丘腦(間腦)，而解剖和生理證據表明，下丘腦并非自主神經功能異常發生的唯一部位，其中也包括中腦［9，17］。Strich［19］報道的所有自主神經功能異常的患者中，生前表現痙攣性四肢癱瘓，尸檢表明存在嚴重的彌漫性軸索損傷、丘腦和腦干損傷，而下丘腦卻是正常的。在Klug等［20］的一項探討陣發性去大腦強直的研究中，記錄了25例患者的顱內壓和自主神經癥狀;結果顯示，基于中腦的受壓，在發作過程中，肌肉過度活動與自主神經癥狀的增加有關。

3.1.2 損傷機制 傳統分離學說不能全面說明與自主神經功能異常有關的其他急性神經活動的損傷模式(如自發性蛛網膜下腔出血或腦出血、腫瘤壓迫、導水管內膿腫、腦積水和其他創傷腦缺氧的情況)［3］。在一些情況下，當去除病因(如降低顱內壓力)之后，這些急性神經活動是可逆的［3，14-15］。

3.1.3 觸發因素 許多學者已經報道自主神經功能異常發作和各種傳入刺激之間的聯系(包括有害和無害的)，這些刺激包括疼痛、氣管內吸痰、被動運動、旋轉、洗澡(游泳)和肌肉的拉伸、大便秘結或情緒刺激以及環境刺激(如大聲喧嘩)等［3］。這種對輕微刺激的過度反應在自主神經反射異常中表現得最明顯［9］。而傳統分離學說中并沒有考慮到這種觸發自主神經功能失調發作的因素，因而也就不能充分地預測和解釋這種現象［3］。

3.2 EIR模式 EIR模式認為，自主神經功能異常是眾多重疊的急性自主神經過度活動綜合征的一種;這些綜合征包括神經阻滯劑惡性綜合征、帕金森高熱綜合征、鞘內巴氯芬撤藥綜合征、自主神經反射異常、惡性緊張癥、惡性高熱、僵人綜合征等［3，9］。EIR模式把這些綜合征通過共同的機制聯系在一起，并提出了間腦/腦干抑制中樞，該中樞通常控制脊髓傳入刺激過程［9］。在這個模式中，發展為陣發性過度反應的傾向被稱為痛覺超敏傾向。根據定義，痛覺超敏是指發生在脊髓背角內的中樞敏化過程，使非疼痛刺激成為感知痛覺［21］。在EIR模式中，這些綜合征常見的癥狀為運動和交感神經過度興奮，由2個參數解釋，其作用在脊髓水平并受到較高中樞的附加調制作用;第1是調制脊髓傳入神經的EIR增加的程度和幅度，第2是為應對EIR的變化，將非有害刺激發展成一種過度反應的個體傾向，也即痛覺超敏傾向［9］。在脊髓水平，脊髓對來自傳入神經(包括皮膚、肌肉、內臟等)的信息流作出的反應受脊髓EIR(spinal EIR，SEIR)的調節，SEIR決定是否將非有害傳入刺激轉為有害刺激;SEIR不僅受到興奮模式(特別是來自有害傳入刺激)的影響，脊髓或鄰近脊髓區域及間腦/腦干中樞對其均有抑制作用，可影響SEIR的改變［9］。同時，間腦/腦干中樞結合在這里即是腦干EIR(brainstem EIR，BEIR)，BEIR預設1個閾值，確定該系統是否可能將非傷害性刺激解釋轉變為可感知傷害;EIR為興奮與抑制的比率，任何引起腦干和(或)脊髓水平抑制性作用減少或興奮性作用增加的損傷因素都可導致EIR的增加。通過一系列的多節段脊髓鏈，SEIR可以增加同側和對側脊髓鄰近地區的興奮性活動;相反，非傷害性輸入提供一種分布式的抑制反應;脊髓多節段連接的性質促進了增加的SEIR沿脊髓的傳播，導致先前非有害刺激轉變為有害，即痛覺超敏;逐步增加的有害性刺激可以加強或促進傳入神經元和交感神經通路(脊髓中間外側灰質)之間建立臨時或永久的連接，使各種重疊綜合征(包括自主神經功能異常綜合征)產生交感神經過度興奮的表現;這樣，通常被認為很輕微的刺激也可引起一個明顯的過度反應［9］。增加的SEIR沿脊髓傳播的傾向和傳入刺激與交感神經系統之間鏈接的形成構成了決定痛覺超敏傾向機制的基礎;在易患個體(那些具有高痛覺超敏傾向)，增加的SEIR引起正反饋環，在全脊髓產生傳出肌肉和交感神經的過度興奮;具有較低痛覺超敏傾向的個體，其串聯反應有部分的控制，并表現的不太嚴重或沒有癥狀［9］。在正常情況下，痛覺超敏傾向一部分由增強的BEIR調制控制;例如，一個離散的傷害性刺激從下肢產生，會適當增加SEIR，但如果正常BEIR機制失效或過度抑制，脊髓的鄰近區域也產生過度反應，建立一個正反饋回路，在脊髓中傳遞增加的SEIR，來自SEIR增加的反饋則進一步抑制BEIR，形成惡性循環［9］。這些事件促進非傷害性刺激轉變為疼痛(有害)，在脊髓(或)中樞水平增加有害傳入刺激，最終導致交感神經和運動的過度活躍，使血清兒茶酚胺產生分泌增加，產生自主神經功能異常的各種表現。EIR模式的優點是其提供了可驗證的假說，可以解釋所有重疊的急性自主神經過度活動綜合征的損傷模式及自主神經功能異常發作和各種傳入刺激(包括有害及無害的)之間的聯系;其提出的中腦(或延髓)興奮性中樞與解剖學/生理學證據相符合。最有現實意義的是，這個理論關于各種刺激與過度活動綜合征發作的關聯表明一種現象，即過度反應綜合征的一種潛在的可逆性或易控制性。通過直接降低脊髓痛覺超敏傾向或增加腦干抑制，或可使藥物治療的治療效果將達到最大［3］。

4 治療方法進展

目前仍沒有被廣泛認可證實的有效治療方法，現有證據多是病例報告或小樣本病例分析。臨床報道，治療腦損傷自主神經功能異常無效的藥物有苯海拉明、苯海索、羥嗪和肼苯噠嗪;治療獲益的藥物包括異戊巴比妥鈉、異丙嗪、肉毒桿菌毒素 A、可待因、右美托咪定、哌唑嗪和羥可酮［8，22］。報道治療自主神經功能異常的最佳藥物是靜脈注射嗎啡、苯二氮艸卓類藥物、普萘洛爾、溴隱亭和鞘內注射巴氯芬［3，15］。最近，加巴噴丁也被認定是一個很有前途的藥物［7］。Hoarau等［2］在一個長達10年的回顧性研究中指出，鞘內注射巴氯芬可以減輕自主神經功能異常的癥狀，48.8%的患者意識得到良好恢復。Kang等［15］的研究表明，溴隱亭作為多巴胺D2受體激動劑，作用于下丘腦和紋狀體的水平，可以幫助控制自主神經功能異常的癥狀。除了藥物干預，其他治療包括監測疼痛、減少潛在的傷害性刺激、避免或預處理已知的痛覺觸發因素(如洗澡、體位、氣管插管內吸痰)等［23］。這與EIR模式的理論是相符合的，但支持這些干預方法的有效性數據有限。

5 小結

目前較少文獻支持自主神經功能異常的癲癇理論。相比傳統分離學說，EIR模式首先能夠解釋發作與對通常無害的傳入刺激過度反應之間的關系;其次，提供了一個理論基礎來解釋巴氯芬和加巴噴丁在自主神經功能異常中的療效;最后，結合了自主神經功能異常與一系列其他急性自主神經過度活動綜合征的發病機制，提供了一個相對簡單、綜合的框架。由于已發表相關文獻證據的局限性，目前仍然需要關于腦損傷后自主神經功能異常的發病機制和治療的多中心、大樣本基礎研究，以此為基礎來制訂一套診斷標準，量化治療效果，并明確病理生理機制。

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