認識Kounis 綜合征

王 萍 王宇朋 陳 暉 吳永全 李虹偉

一、Kounis 綜合征定義

Kounis 等［1］最初在1991 年將Kounis 綜合征描述為過敏性心絞痛綜合征，其主要臨床表現是患者對一些物質過敏伴隨出現心絞痛的癥狀及心肌缺血相應的心電圖和血清酶學的改變。目前，Kounis 綜合征的定義是，在過敏反應及高反應狀態下，被激活的肥大細胞與炎性細胞相互作用及相互激活，因此而發生的急性冠脈綜合征。世界各地均有Kounis 綜合征的病例報道，涉及各年齡段及人種。由于Kounis 綜合征表現多種多樣，臨床醫生對其認識不足，導致很多病例漏診和誤診。土耳其的Kosuyolu 心臟中心進行的一項研究顯示，3876 例懷疑心肌梗死的患者在2006 ～2009 年進行急診冠狀動脈(以下簡稱冠脈)造影，其中8 例被診斷為Kounis 綜合征［2］。國內也有Kounis 綜合征病例報道［3］。

二、Kounis 綜合征臨床表現和分型

Kounis 綜合征是在出現過敏反應的各種表現(皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、吞咽困難、呼吸困難、低血壓等)的同時或者之后出現急性冠狀動脈綜合征的臨床表現。根據急性冠狀動脈綜合征的病理生理機制，Kounis 綜合征分3 型［4］:1 型:患者冠狀動脈正常，過敏反應引起內皮功能及微血管功能異常引發冠脈痙攣，這種冠脈痙攣可能造成心肌梗死也可能心肌酶學正常;2 型:既往存在動脈粥樣硬化斑塊，在急性過敏反應過程中冠脈痙攣、斑塊受損、破裂，引發急性冠脈綜合征;3 型:有些學者將支架內血栓看作為第三型Kounis 綜合征［5］。在對支架內血栓進行免疫組化分析發現，支架內血栓存在肥大細胞和嗜酸粒細胞浸潤，提示支架內血栓形成可能與過敏反應相關。

三、引發Kounis 綜合征的過敏介質

目前報道的引發Kounis 綜合征的主要過敏介質包括藥物和環境因素。具體如下:①抗生素:青霉素類、頭孢類、西諾沙星、克拉霉素［6］、林可霉素、萬古霉素、甲氧芐啶、磺胺甲基異惡唑;②造影劑:泛影葡胺、優維顯［7］;③糖皮質激素:倍他米松、氫化可的松;④抗腫瘤藥:5 -氟尿嘧啶、卡培他濱、卡鉑、干擾素、紫杉醇、長春花生物堿;⑤麻醉藥:依托咪酯、羅庫溴銨、琥珀膽堿;止痛藥:安乃近、嗎啡［8］;⑥非甾體抗炎藥物:雙氯芬酸［10］、萘普生;⑦皮膚消毒劑:洗必泰、碘伏;⑧抗血小板、抗凝劑、溶栓劑:氯吡格雷［11］、肝素［12］、來匹盧定［13］、鏈激酶、尿激酶;⑨質子泵抑制劑:蘭索拉唑;⑩其他:別嘌呤醇、依那普利、艾司洛爾、右旋糖酐、安非他酮、果糖、胰島素、碘、魚精蛋白、破傷風抗毒素、美沙拉嗪等;○11環境因素:螞蟻、蜜蜂、馬蜂、水母蜇，乳膠接觸，進食小米、貝類引起的食物過敏，蝰蛇毒液［14］。

四、Kounis 綜合征可能的病理生理機制

肥大細胞和嗜酸性粒細胞是晚期相變態反應的重要效應細胞，他們與過敏的發病病理生理機制相關［15，16］。肥大細胞和嗜酸性粒細胞與冠心病也存在一定的關系。冠狀動脈內膜層和動脈粥樣硬化斑塊中存在肥大細胞。越來越多的證據表明，肥大細胞可能在動脈粥樣硬化的形成中發揮作用。Kovanen等［17］發現，隨著動脈粥樣硬化病變的發展，肥大細胞的密度在病變的中心減小，在動脈粥樣硬化的肩部增加;肥大細胞在死于急性心肌梗死的患者的粥樣硬化破裂部位數量顯著增加，動脈粥樣硬化部位肥大細胞脫顆粒顯著高于正常內膜。肥大細胞也被發現廣泛存在于血栓內和血栓周圍，肥大細胞通過影響誘導纖維蛋白原降解的肝素和類胰蛋白酶的作用影響血栓的形成。肥大細胞的數量增加可能與冠狀動脈痙攣相關。臨床報告顯示，冠心病患者外周血嗜酸性粒細胞絕對計數和嗜酸性粒細胞/白細胞比率顯著升高。急性冠脈綜合征患者冠脈內抽吸出的紅血栓存在大量的嗜酸粒細胞浸潤，提示嗜酸粒細胞在血栓的形成和延展過程中發揮重要作用。嗜酸性粒細胞計數可以預測血管痙攣性心絞痛的嚴重程度。

有研究表明，冠狀動脈痙攣相關伴嗜酸性粒細胞增多的患者對傳統的血管擴張劑治療反應不佳，而且這些患者容易再發冠脈事件，這樣的患者對皮質類固醇治療的反應較好［18］。反復發生冠脈痙攣伴隨嗜酸性粒細胞升高的患者經皮質類固醇治療的患者，再次冠脈痙攣的次數明顯減少，同時外周血嗜酸性粒細胞計數減少。在過敏反應過程中，嗜酸性粒細胞和肥大細胞介導組胺釋放。組胺釋放一方面導致各種過敏反應的表現，另一方面引起Kounis 綜合征的相關表現。肥大細胞的介質(如組胺和類胰蛋白酶)被認為有助于脂肪紋的形成和促進不穩定斑塊破裂［17］。Kalsner 和Richards 發現:與對照組比較，冠心病的患者冠脈內組胺濃度明顯升高。存在于肥大細胞內的組胺、前列腺素D2、血清素和白三烯可能有助于異常血管反應。嗜酸性粒細胞通常位于組織并且表達組胺H4 受體［19］。嗜酸性粒細胞H4 受體介導組胺改變細胞形態，上調細胞黏附分子和趨化作用。綜上所述，肥大細胞和嗜酸性粒細胞的功能可能參與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂，冠脈痙攣及血栓形成，而肥大細胞和嗜酸性粒細胞又在過敏反應過程中被激活。因此，肥大細胞和嗜酸性粒細胞的激活及其介導的組胺釋放可能參與Kounis 綜合征病理生理過程。

五、Kounis 綜合征的診斷

病史中存在過敏介質的接觸史;出現過敏反應的相關臨床表現，伴隨心肌缺血的臨床表現;冠脈造影結果:1 型正常，2 型冠脈存在斑塊，3 型存在支架內血栓;實驗室檢查中血清組胺、嗜酸性粒細胞、IgE 抗體增加［20］。

六、Kounis 綜合征的鑒別診斷

1.高敏性心肌炎和Kounis 綜合征鑒別:高敏性心肌炎也是過敏介質引起的炎性反應影響心肌組織和心臟傳導系統。高敏性心肌炎和Kounis 綜合征存在共同的病因，病理生理發病的機制和臨床表現。兩者的輔助檢查結果常常相同。兩者可以存在心肌酶學的升高、心電圖的變化。高敏性心肌炎和1 型Kounis 綜合征的冠脈造影結果都表現為陰性。因此，臨床上鑒別高敏性心肌炎和Kounis 綜合征很難。根據心肌活檢結果可以鑒別高敏性心肌炎和Kounis 綜合征。高敏性心肌炎心肌組織存在嗜酸性粒細胞、不典型的淋巴細胞浸潤，而Kounis 綜合征心肌活檢正常［21］。

2.Kounis 綜合征3 型支架過敏引起支架血栓與其他原因引起的支架內血栓鑒別:支架內血栓形成涉及的原因錯綜復雜。糖尿病、腎功能不全、心功能不全是支架內血栓的危險因素。支架內血栓形成與支架擴張或貼壁不良、支架術后殘余狹窄、支架邊緣血管夾層等手術操作因素，以及抗血小板藥物抵抗、過早停藥等藥物因素，藥物涂層支架血管內皮修復不良等相關。目前，臨床上已認識到，支架內血栓形成與患者對造影劑及支架所包含的各成分過敏相關，也就是3 型Kounis 綜合征。但是，根據目前的臨床檢查手段，很難確定哪種因素主要引起支架內血栓的形成。如果患者反復出現支架內血栓，同時伴有外周血嗜酸性粒細胞升高或者IgE 抗體升高，應該考慮3 型Kounis 綜合征，并且進行相應的皮膚過敏試驗確定過敏介質［15］。

七、Kounis 綜合征的治療

按照急性冠脈綜合征的處理流程和原則治療。啟動直接PCI 程序，確定冠脈的病理生理狀態。具有抗過敏作用的組胺受體拮抗劑和糖皮質激素對各型Kounis 綜合征均有效。如果在使用常規冠心病的治療方法，患者仍出現冠脈痙攣，或者反復出現冠脈內血栓、心臟事件，應該考慮使用組胺受體拮抗劑和糖皮質激素。1 型Kounis 綜合征治療可加用抗血管痙攣(硝酸酯類藥和鈣離子拮抗劑)。但是1 型冠脈痙攣常發生在右冠，引起下壁心肌缺血，又同時伴隨過敏反應，因此，患者常出現低血壓，影響抗血管痙攣藥物的使用。2 型Kounis 綜合征治療與冠心病的二級預防治療相同。3 型Kounis 綜合征患者可能反復發生冠脈內血栓，每一次發生冠脈內血栓對患者都可能造成毀滅性的打擊。因此，對于3 型Kounis 綜合征，重在預防。如果患者是高敏體質，或者合并哮喘等與過敏相關的疾病，在行冠脈造影前應該進行包括造影劑、抗血小板藥等長期服用的冠心病二級預防用藥、支架金屬、載體、涂層等在內的過敏試驗。

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