S100 鈣結(jié)合蛋白A11的生物學功能及其參與調(diào)節(jié)的相關信號通路

李　桃，紀易斐，江　楓，肖明兵(綜述)，倪潤洲(審校)

(南通大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

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S100 鈣結(jié)合蛋白A11的生物學功能及其參與調(diào)節(jié)的相關信號通路

李桃△，紀易斐，江楓，肖明兵(綜述)，倪潤洲※(審校)

(南通大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

摘要：S100 鈣結(jié)合蛋白A11(S100A11)為S100蛋白家族中的一員，與其他EF手型Ca2+結(jié)合蛋白家族成員相比有其特征。S100A11廣泛表達于多種組織，可位于細胞質(zhì)及細胞核，甚至細胞外圍。目前研究發(fā)現(xiàn)S100A11參與多種生物學功能的調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應、調(diào)控細胞骨架構(gòu)建等方面發(fā)揮重要作用。該文將聯(lián)系S100A11的多種靶蛋白，對其生物學功能進行綜述，通過揭示S100A11的內(nèi)在信號轉(zhuǎn)導通路，為相關疾病的診斷、治療及預防提供幫助。

關鍵詞：S100 鈣結(jié)合蛋白A11；調(diào)控；信號通路

S100家族是一類低分子量(相對分子質(zhì)量9000~14 000)的酸性蛋白質(zhì),在中性飽和硫酸銨中能100%溶解，屬于EF手型Ca2+結(jié)合蛋白超家族，結(jié)合后發(fā)揮其生物學效應。S100家族通過轉(zhuǎn)導鈣依賴性的細胞調(diào)節(jié)信號，參與多種生物學過程的調(diào)控，包括細胞的增殖、分化、細胞凋亡及維持胞內(nèi)外鈣離子平衡等[1-2]。S100 鈣結(jié)合蛋白A11(S100 calcium binding protein A11，S100A11)是S100家族眾多成員中的一員，其又被稱為 S100鈣結(jié)合蛋白 C、鈣平衡素等，于1989年首次發(fā)現(xiàn),在豬的心肌細胞和雞平滑肌細胞中提取獲得[1]。S100A11在調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡、調(diào)節(jié)炎癥反應、調(diào)控細胞骨架構(gòu)建[3-5]等方面發(fā)揮重要作用。在體內(nèi)，多條信號通路參與S100A11的調(diào)節(jié)并影響其生物功能的發(fā)揮，現(xiàn)就S100A11生物學功能及其參與調(diào)節(jié)的相關信號通路進行綜述，以期為S100A11的深入研究提供新的思路。

1S100A11生物學特征

1.1S100A11結(jié)構(gòu)完整的S100A11包含兩個不同的EF手型基序，分別位于該蛋白的C端和N端。位于N端的EF基序是一個特殊的Ca2+結(jié)合基序，包括螺旋Ⅰ(無活性的Ca2+結(jié)合部位)和螺旋Ⅱ；位于C端的EF基序，同樣是Ca2+結(jié)合基序，包括螺旋Ⅲ(鈣離子結(jié)合部位)和螺旋Ⅳ；C端的EF基序較N端對Ca2+有更高的親和力[6]。S100A11通常以反向平行的非共價同源二聚體的形式存在，其二聚作用發(fā)生在螺旋Ⅰ和螺旋Ⅳ，與Ca2+具有很高的親和力。當Ca2+在游離狀態(tài)下時，S100A11的螺旋Ⅲ和螺旋Ⅳ接近反并行,形成一個緊密的球狀結(jié)構(gòu)，功能保守。而當Ca2+與C端的EF基序相結(jié)合時，螺旋Ⅲ幾乎垂直于螺旋Ⅳ，使S100A11蛋白功能區(qū)域暴露，從而與其他靶蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學作用[7]。

1.2S100A11蛋白定位由于細胞的類型和環(huán)境條件的不同，S100A11在細胞中的分布存在差異，其主要分布于細胞核中。在角化細胞中，S100A11通過與核仁蛋白結(jié)合，易位于細胞核中調(diào)控細胞生長[8]。在正常人的成纖維細胞中，S100A11與肌動蛋白分離后，在細胞核內(nèi)積聚。然而，在腫瘤細胞中，S100A11被發(fā)現(xiàn)定位于胞質(zhì)中[9]。Sonegawa等[10]研究也發(fā)現(xiàn)S100A11在良性病變中定位于細胞核內(nèi), 而在惡性病變中定位于胞質(zhì)。

2S100A11的生物學功能

2.1S100A11對細胞生長及凋亡的調(diào)控Sakaguchi和Huh[11]通過人角蛋白細胞研究發(fā)現(xiàn)，在細胞內(nèi)及細胞外，S100A11對人角蛋白細胞生長調(diào)控起雙重調(diào)節(jié)作用。在細胞內(nèi)，S100A11蛋白參與轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/smads通路，促進p21的表達，抑制細胞生長。當胞外Ca2+和TGF-β1水平升高時，S100A11在磷酸化蛋白激酶Ca(protein kinases Ca，PKCa)的作用下進入細胞核內(nèi)，抑制DNA的合成。Sakaguchi和Huh[11]同時發(fā)現(xiàn)在正常人的成纖維細胞中，S100A11磷酸化后可與肌動蛋白分離進入核內(nèi)，從而抑制DNA的合成。另有學者研究發(fā)現(xiàn)[1]，S100A11可通過Ca2+依賴的方式結(jié)合到膜聯(lián)蛋白Ⅰ的N端結(jié)構(gòu)域，使膜聯(lián)蛋白Ⅰ更易與磷脂酶A2結(jié)合并且抑制其活性，從而抑制人角蛋白細胞的生長。

而在細胞外，S100A11對細胞生長有促進作用[12]。細胞外S100A11與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物(receptor for advanced glycation end products，RAGE)結(jié)合，誘導Akt的磷酸化，引起表皮生長因子的轉(zhuǎn)錄，從而促進細胞的生長。因此，S100A11在調(diào)節(jié)正常上皮細胞的生長過程中起重要作用。此外有學者發(fā)現(xiàn)，S100A11 N端19個氨基酸殘基與細胞凋亡密切相關，可能與p53和p21信號通路相關[13]。

2.2S100A11對炎癥反應的調(diào)控Cecil和Terkeltaub[14]發(fā)現(xiàn)在骨關節(jié)炎的軟骨細胞中S100A11和RAGE的表達明顯上調(diào)。在培養(yǎng)的人關節(jié)軟骨細胞中，軟骨細胞肥大的誘導因子基質(zhì)細胞源性因子8和全反式維甲酸與骨關節(jié)炎發(fā)生的調(diào)控因子腫瘤壞死因子α可促使S100A11分泌至細胞外液。在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2催化下，S100A11可發(fā)生轉(zhuǎn)酰胺基作用，從而使它與RAGE的結(jié)合更加牢固[15]。S100A11與RAGE結(jié)合后可激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)，導致膠原蛋白X的表達增加和軟骨細胞的增大。基于這些研究可以推斷，S100A11及其受體RAGE在由輕度炎癥發(fā)展至骨關節(jié)炎的過程中起重要作用。CD36作為S100蛋白的另一個膜受體，可促進過氧化物酶體增生物激活受體γ激動劑在骨關節(jié)炎中的軟骨保護作用，抑制S100A11促軟骨細胞肥大的作用，同時促進細胞基質(zhì)的分解代謝[16]。但是CD36影響軟骨細胞的分子機制以及CD36與S100A11的關系仍需進一步的研究。

2.3S100A11對細胞骨架構(gòu)建的調(diào)控S100A11通過與肌動蛋白、中間絲等相互作用參與細胞骨架的構(gòu)建。S100A11和S100B形成異源二聚體，通過和中間絲相連從而起到調(diào)節(jié)中間絲的結(jié)構(gòu)的作用。肌球蛋白是肌動蛋白纖絲的分子單位。肌球蛋白通過頭部的兩個位點發(fā)揮作用，其中一個位點與肌動蛋白纖絲結(jié)合，另一個位點與ATP結(jié)合，具有ATP酶活性。ATP在每次肌肉收縮中與肌球蛋白結(jié)合，然后在肌球蛋白的另一個位點與肌動蛋白纖絲結(jié)合之前水解[17]。ATP水解時釋放能量，引起肌球蛋白結(jié)構(gòu)的變化，從而促使肌球蛋白的滑動。在細胞外鈣離子存在的情況下，S100A11通過與肌動蛋白結(jié)合抑制肌動蛋白激活的肌球蛋白ATP酶活性。其中可能的機制是S100A11取代了肌動蛋白上肌球蛋白的結(jié)合位點。Sakaguchi和Huh[11]研究發(fā)現(xiàn)，在低細胞濃度時，S100A11注射的人成纖維細胞有明顯的形態(tài)學改變和細胞突觸的形成，還發(fā)現(xiàn)肌動蛋白纖絲聚集在細胞偽足。由此推測S100A11可影響肌動蛋白結(jié)構(gòu)和細胞的形態(tài)。

3S100A11參與調(diào)節(jié)的相關信號通路

3.1TGF-β/smads信號通路TGF-β家族是一類具有調(diào)節(jié)細胞生長及分化作用的重要的細胞因子，TGF-β通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學效應[18]。在TGF-β信號通路中，Smad蛋白作為底物發(fā)揮重要作用，包括受體型Smads(R-Smad):Smad 1、2、3、5、8；通用型Smads (Co-Smads):Smad4；抑制型Smads(I-Smads):Smad 6、7[19]。

細胞內(nèi)TGF-β/Smad通路與腫瘤發(fā)生、炎癥等密切相關。Sakaguchi和Huh[11]研究發(fā)現(xiàn)，在人角蛋白細胞內(nèi)，S100A11蛋白與TGF-β/Smads通路有關。當細胞外Ca2+和TGF-β1水平增高，S100A11通過蛋白激酶Ca2+途徑磷酸化，磷酸化后的S100A11脫離肌動蛋白中間絲，結(jié)合到核仁蛋白進入細胞核內(nèi)，聯(lián)合TGF-β信號轉(zhuǎn)導分子Smad3、Smad4，通過激活 Sp1 誘導p21 和 p15通路抑制DNA合成，從而抑制細胞生長。研究表明，高水平的TGF-β1觸發(fā)的生長抑制信號可由Smad及S100A11介導的通路所轉(zhuǎn)導，通過抑制S100A11的活性能顯著抑制TGF-β1傳導的細胞生長信號[11]。這種現(xiàn)象也被發(fā)現(xiàn)在人宮頸癌傳代細胞[20]、人正常成纖維細胞[20]和人肝癌細胞[21]中。這些研究結(jié)果表明，S100A11介導的通路對TGF-β1誘導的生長抑制起重要作用。

3.2p53及p21信號通路p53 和p21 基因分別定位于人類染色體17p13.1和6p21.2，編碼抑癌蛋白p53 和細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子p21。 p53作為轉(zhuǎn)錄因子被激活后，進入細胞內(nèi)，促進下游基因的轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)其功能, 參與DNA 損傷修復、細胞生長、細胞凋亡以及抑制血管生成等過程[22-23]。細胞DNA 損傷、原癌基因激活等可引起p53 迅速上調(diào)，p53 促進下游效應蛋白p21的表達，從而抑制周期蛋白依賴性激酶的活性，阻滯細胞周期的進行，使細胞停滯在G0/G1期。

當DNA受到損傷等刺激時，S100A11可轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)，與ATP激酶Rad45B結(jié)合后修復DNA損傷，并通過p21途徑調(diào)控細胞生長[24]。在細胞核內(nèi)，S100A11與Sp1競爭結(jié)合核仁蛋白，從核仁蛋白上釋放出來的游離的Sp1可與Smads結(jié)合，形成的多聚體可作為信號轉(zhuǎn)導因子引起p21的表達。p21可引起細胞周期調(diào)節(jié)蛋白E相關激酶的失活，從而抑制DNA的合成。同時S100A11也可與p53四聚功能區(qū)結(jié)合，參與腫瘤抑制過程。研究發(fā)現(xiàn)，S100A11與細胞凋亡密切相關，在此過程中下調(diào)S100A11的表達可觸發(fā)細胞凋亡，伴有p53依賴的p21表達上調(diào)，p21可通過p53依賴的途徑來誘導細胞凋亡的發(fā)生[25]。

3.3核因子κB信號通路核因子κB通路分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑兩類，經(jīng)典途徑的激活是由上游核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)介導的。當細胞受到炎性因子、氧化應激、生長因子等刺激后，會激活IKK并使核因子κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB)磷酸化，然后IκB發(fā)生自身多泛素化，并隨后被蛋白酶體降解[26]。IκB降解后釋放出核因子κB，活化的核因子κB進入細胞核中與相應的靶蛋白結(jié)合，從而調(diào)節(jié)一系列反應。非經(jīng)典途徑主要接受淋巴生長因子相關的信號，通過蛋白酶體的處理過程來活化部分的核因子κB。

在細胞外S100A11與RAGE結(jié)合，轉(zhuǎn)導信號引起蛋白激酶B(Akt)磷酸化而激活，激活的Akt經(jīng)Akt→磷脂酰肌醇-3 激酶(phos phatidylino sitol 3-kinase，PI3K)→蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)→IKK途徑，使IκB磷酸化后導致核因子κB移位至核內(nèi)，將胞外信號最終傳導至核內(nèi)，從而促進細胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)，S100A11能激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB，使其入核，結(jié)合于核因子κB反應元件-5′-GGRNNYYCC-3′，調(diào)控其表達[27]。研究表明，S100A11過表達能促進胰腺癌細胞增殖，減少細胞凋亡，促進核因子κB轉(zhuǎn)錄激活；S100A11干擾減少胰腺癌細胞增殖，促進細胞凋亡，減少核因子κB轉(zhuǎn)錄激活[27]。這表明S100A11能通過調(diào)控核因子κB活化對胰腺癌細胞增殖起作用,提示S100A11的表達可能與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關。S100A11可作為預測胰腺癌患者預后的良好指標，S100A11陽性可能提示預后不良。

3.4PI3K/Akt信號通路PI3K作為生命活動的重要分子廣泛存在于多種細胞中，通過結(jié)合下游效應分子Akt組成PI3K/Akt信號通路，在細胞的增殖、分化、凋亡以及葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用[28]。Akt需經(jīng)過PI3K/Akt信號通路激活磷酸化成為p-Akt后才具備生物學活性，活化后的Akt可移動到細胞核內(nèi)磷酸化或抑制下游信號蛋白，進而在細胞生長、抑制細胞凋亡、蛋白質(zhì)的合成以及葡萄糖代謝中進行調(diào)控[29]。

Sakaguchi和Huh[11]發(fā)現(xiàn)，在PI3K/Akt信號通路中，通過下調(diào)S100A11在細胞內(nèi)的表達，使Akt的磷酸化水平下降活性受到抑制，S100A11參與激活Akt，從而參與介導PI3K/Akt信號通路。有學者對角蛋白細胞生長的研究發(fā)現(xiàn)[2]，在細胞外S100A11與RAGE結(jié)合后促發(fā)的信號使Akt磷酸化，Akt活化后促使CREB磷酸化，從而釋放出表皮生長因子的啟動子AP-1，引起表皮生長因子的轉(zhuǎn)錄，從而促進細胞的生長。以上研究表明，S100A11在PI3K/Akt信號通路中對細胞生長發(fā)揮重要作用。

3.5p38MAPK信號通路p38MAPK是MAPK家族中重要的一員，激活后能作用于轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定的基因表達[30]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路可被各種炎癥刺激所激活，激活后介導信號轉(zhuǎn)導入細胞核內(nèi)，磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，進而導致細胞發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)化等一系列反應[31-32]。

通過對人關節(jié)軟骨細胞的研究發(fā)現(xiàn)，在骨關節(jié)炎的病理狀態(tài)下，S100A11和RAGE高表達[33]。S100A11表達上調(diào)的原因是由于導致骨關節(jié)炎發(fā)生的調(diào)控因子腫瘤壞死因子α和軟骨細胞肥大的誘導因子基質(zhì)細胞源性因子8誘導軟骨細胞表達 S100A11，促使S100A11向細胞外液分泌。S100A11在轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 2作用下形成共價鍵二聚體，通過結(jié)合RAGE使p38MAPK 通路激活[34-36]，從而加速軟骨的破壞，促進軟骨細胞凋亡，最終加快軟骨細胞肥大化及鈣化進程[37]。這些研究結(jié)果表明，S100A11及其受體RAGE在P38MAPK介導的炎癥反應中發(fā)揮重要作用。

4展望

S100A11作為一種多功能蛋白，在多種生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用。雖然人們對S100A11進行了多方面的研究,但其生物學功能及機制尚未完全明確,如S100A11與膜聯(lián)蛋白Ⅱ及膜聯(lián)蛋白Ⅳ作用的相互機制，S100A11與RAGE相互作用后如何傳導信號使p38磷酸化等。隨著對S100A11研究的不斷深入，對 S100A11 與相關因子之間的作用機制會有進一步的研究，這些研究結(jié)果將為臨床疾病的診斷、治療及預防提供幫助。

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The Biological Roles of S100 Calcium Binding Protein A11 and Its Related Regulating Signaling Pathway

LITao，JIYi-fei，JIANGFeng，XIAOMing-bing，NIRun-zhou.

(DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

Abstract:S100 calcium binding protein A11(S100A11), as a member of S100 protein family,while featuring the common identities as the other EF-hand Ca2+-binding family members, has its own individual characteristics.S100A11 is widely expressed in multiple tissues and is located in cytoplasm, nucleus,and even cell periphery.Here we systematically describe the biological roles of S100A11 and its possible signaling pathway in the processes of cell growth regulation,apoptosis,inflammation regulation of enzyme activity,and cytoskeleton dynamics.Here is to make a review of the multiple target protein and the biological functions of S100A11,so as to provide help in the diagnosis,treatment and prevention of the related diseases through the S100A11 inner signal transduction pathways.

Key words:S100 calcium binding protein A11; Regulation; Signaling pathway

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-10-09編輯：相丹峰

基金項目：江蘇省“六大人才高峰”項目(2012-WSN-065)；江蘇省衛(wèi)生廳項目(H201318)；南通市科技計劃項目(HS2011004、BK2013069)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.009

中圖分類號：R576

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1175-04